Klinische studie van BCMA-gericht CAR T-cel injectie bij de behandeling van patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom (CART-BCMA)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd boven 18 jaar (inclusief), ongeacht geslacht.
2. Patiënten met multipel myeloom die ten minste drie behandelingslijnen voor multipel myeloom hebben ontvangen en ten minste zijn mislukt na behandeling met proteasoomremmers en immunomodulatoren; Ten minste één volledige cyclus van elke behandelingslijn, tenzij de beste respons op die therapie gedocumenteerd was als progressieve ziekte (PD) (volgens de gepubliceerde IMWG-criteria uit 2016 voor effectiviteitsbeoordeling, Bijlage 4); Patiënten moeten PD-records hebben tijdens of binnen 12 maanden na de laatste behandeling of geen respons (geen MR of betere respons) binnen 60 dagen na de laatste behandeling.

3. De aanwezigheid van meetbare laesies tijdens screening werd gedefinieerd als een van de volgende:

   • Serum M-proteïne ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Urine M-proteïnegehalte ≥ 200 mg/24 uur
   • Serum vrije lichte ketens (FLC): abnormale serum FLC-ratio (< 0,26 of > 1,65) met betrokken FLC ≥ 10 mg/dL (100 mg/L)
4. ECOG Prestatiestatus (Bijlage 1) van 0-1.
5. Verwachte overlevingstijd ≥ 3 maanden.

6. Voldoet aan de volgende criteria vóór mononucleaire celaferse:

   Hematologie

   • Absoluut lymfocytenaantal ≥ 0,5×10⁹/L [Granulocytenkoloniestimulerende factor (G-CSF) is toegestaan, maar deze ondersteunende behandeling mag niet worden ontvangen door de proefpersonen binnen 7 dagen vóór laboratoriumtests tijdens de screeningsperiode];
   • Absoluut neutrofielenaantal ≥ 1,0 ×10⁹/L [Granulocytenkoloniestimulerende factor (G-CSF) is toegestaan, maar de proefpersonen mogen deze ondersteunende behandeling niet ontvangen binnen 7 dagen vóór laboratoriumtests tijdens de screeningsperiode];
   • Bloedplaatjesaantal ≥ 50×10⁹/L (proefpersonen mogen geen bloedtransfusieondersteuning ontvangen binnen 7 dagen vóór de screening laboratoriumtest);
   • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dL (recombinant humaan erytropoëtine is toegestaan) [proefpersonen hebben geen rode bloedcellen (RBCS) ontvangen binnen 7 dagen vóór screening laboratoriumtest]; Hart
   • Ejectiefunctie: Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% Longen
   • Zuurstofsaturatie: Een zuurstofsaturatie van ≥ 91% zonder zuurstoftherapie Nieren
   • Creatinineklaring (CrCl) of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) (Cockcroft-Gault formule) ≥ 30 mL/min Lever
   • Totaal bilirubine (serum) ≤ 1,5 × ULN Patiënten met de ziekte van Gilbert en een serum bilirubinegehalte van meer dan 1,5 × ULN kunnen worden ingeschreven na goedkeuring van de sponsor
   • AST en ALT ≤ 3× ULN Stolling
   • PT ≤ 1,5× ULN, APTT ≤ 1,5×ULN, INR ≤ 1,5×ULN
7. Perifere veneuze toegang kan voldoen aan de eisen van aferse en intraveneuze infusie.
8. Proefpersonen stemden ermee in om een betrouwbaar anticonceptiemiddel te gebruiken voor anticonceptie vanaf het moment dat zij het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenden tot 1 jaar na infusie. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot: onthouding, vasectomie bij mannen, en een implanteerbaar progestageen-gebaseerd anticonceptiemiddel dat de ovulatie onderdrukt; Intra-uteriene anticonceptiemiddelen; Hormoonafgevende intra-uteriene apparaten; Sterilisatie van seksuele partner; Koperen intra-uteriene apparaten, correct gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen waarvan is aangetoond dat ze de ovulatie remmen; Progestageen-gebaseerde anticonceptiemiddelen die de ovulatie remmen. Vrouwelijke proefpersonen moeten tegelijkertijd toezeggen om na 1 jaar geen eicellen (eieren, oöcyt) te doneren die worden gebruikt voor geassisteerde reproductie.
9. Zij moeten vrijwillig deelnemen aan de klinische studie en het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen.

Exclusiecriteria:

1. Proefpersonen met een bekende geschiedenis van allergie, overgevoeligheid, intolerantie of contra-indicatie voor enig onderdeel van CART-BCMA of geneesmiddelen die mogelijk in de studie worden gebruikt (inclusief fludarabine, cyclofosfamide, tocilizumab); of proefpersonen allergisch voor bètalactamantibiotica; of proefpersonen met een geschiedenis van ernstige allergische reacties.
2. Proefpersonen die eerder enige CAR-T-therapie of BCMA-gerichte therapie hebben ontvangen.

3. Proefpersonen die de volgende anti-multipel myeloom (anti-MM) behandelingen hebben ontvangen binnen de gespecificeerde tijdsperiode vóór aferse:

   • Kleine molecule doelgerichte therapie binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer was
   • Macromoleculaire geneesmiddeltherapie binnen 4 weken of 2 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is)
   • Cytotoxische therapie of proteasoomremmer binnen 2 weken
   • Immunomodulerende geneesmiddeltherapie binnen 1 week
   • Radiotherapie binnen 1 week
4. Proefpersonen die binnen 4 weken vóór aferse enig onderzoeksgeneesmiddel hebben ontvangen of gelijktijdig deelnemen aan een andere klinische studie (behalve de volgende: proefpersonen die deelnemen aan observationele, niet-interventionele klinische studies, of die in de follow-upperiode van een interventionele klinische studie).
5. Patiënten die binnen 12 weken vóór aferse autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (ASCT) hebben ontvangen of eerder allogene stamceltransplantatie hebben ontvangen (zonder tijdslimiet).

6. Proefpersonen die levende vaccins of verzwakte vaccins hebben ontvangen binnen 4 weken vóór CART-BCMA aferse.

   Opmerking: Toediening van geïnactiveerde virale vaccins voor seizoensgriep via injectie is toegestaan; intranasale verzwakte levende griepvaccins zijn echter niet toegestaan.

7. Proefpersonen die een van de volgende behandelingen hebben ontvangen binnen 7 dagen vóór aferse, of waarvan door de onderzoeker wordt geoordeeld dat zij dergelijke behandelingen langdurig nodig hebben tijdens de studie:

   • Cumulatief gebruik van corticosteroïden equivalent aan ≥ 70 mg prednison binnen 7 dagen vóór aferse, of langdurige ontvangst van therapeutische doses corticosteroïden tijdens de studie zoals beoordeeld door de onderzoeker
   • Immunosuppressieve therapie
   • Graft-versus-host ziekte therapie
   • Centraal zenuwstelsel (CZS) profylactische therapie
8. Toxiciteiten als gevolg van eerdere behandelingen (inclusief perifere neuropathie) zijn niet volledig opgelost of gestabiliseerd tot Graad 1 (volgens NCI-CTCAE v5.0), behalve die waarvan door de onderzoeker wordt geoordeeld dat ze de veilige ontvangst van behandeling door de patiënt niet beïnvloeden (bijv. alopecia).
9. Elke klinisch significante vroegere of huidige geschiedenis van CZS-aandoeningen, zoals veranderde mentale status, psychose, dementie, neurocognitieve, neurodegeneratieve of neuro-inflammatoire ziekten (bijv. ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson, multiple sclerose), epilepsie, aanvallen, hemiplegie, afasie, beroerte, subarachnoïdale bloeding of andere CZS-bloedingen, en ernstig traumatisch hersenletsel. Voor proefpersonen met een geschiedenis van dergelijke CZS-veranderingen moeten zij ten minste 1 jaar vóór toediening volledig zijn hersteld.
10. Aanwezigheid van meningeale, hersenstam-, ruggenmergmetastasen en/of compressie, of actieve CZS-metastasen; of vermoedelijke betrokkenheid van het CZS of de meninges door multipel myeloom (MM), bevestigd door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of computertomografie (CT).
11. Vermoedelijke betrokkenheid van het CZS of de meninges door MM (bevestigd door MRI of CT), of aanwezigheid van andere actieve CZS-ziekten.
12. Patiënten met plasmacelleukemie, ziekte van Waldenström, POEMS-syndroom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endocrinopathie, Monoclonaal proteïne, Huidveranderingen) of amyloïdose tijdens screening.
13. Hartziekten: Huidig hartfalen (New York Heart Association [NYHA] classificatie ≥ Klasse II, Bijlage 2); ernstige hartziekten zoals bepaald door de onderzoeker; myocardinfarct opgetreden ≤ 6 maanden vóór aferse; instabiele angina pectoris, ernstige aritmie (zoals beoordeeld door de onderzoeker), of coronaire bypasschirurgie (CABG) uitgevoerd ≤ 3 maanden vóór aferse.
14. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg), of een geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
15. Patiënten die een grote operatie (anders dan diagnostische procedures of biopsieën) of plasmaferese hebben ondergaan binnen 4 weken vóór aferse of waarvan wordt verwacht dat zij een grote operatie zullen ondergaan tijdens de studie. Opmerking: Patiënten die gepland staan voor chirurgische procedures onder lokale anesthesie kunnen deelnemen aan de studie. Kyfoplastie of vertebroplastie wordt niet beschouwd als een grote operatie.
16. Proefpersonen die momenteel trombolytische, anticoagulantia of antiplaatjestherapie ontvangen.
17. Proefpersonen met infecties die intraveneuze antibiotica toediening of ziekenhuisopname vereisen.

18. Proefpersonen met actieve hepatitis B; proefpersonen positief voor hepatitis C-virus (HCV) antilichaam en positief voor HCV RNA; proefpersonen positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam; proefpersonen positief voor syfilis screening antilichaam;

    a) Niet-actieve/asymptomatische dragers, chronische of actieve HBV-geïnfecteerde proefpersonen kunnen worden ingeschreven als zij voldoen aan de volgende criteria: HBV deoxyribonucleïnezuur (DNA) < 500 IU/mL (of 2500 kopieën/mL) bij screening.

19. Zwangere of zogende vrouwen.
20. Proefpersonen bij wie andere invasieve kwaadaardige tumoren zijn gediagnosticeerd of behandeld, behalve multipel myeloom, behalve de volgende gevallen: niet-melanoom huidkanker die chirurgisch is verwijderd, genezen cervixcarcinoom in situ, gelokaliseerde prostaatkanker, laagstadium blaaskanker, ductaal carcinoom in situ van de borst, of kwaadaardige tumoren zonder recidief en zonder behandeling binnen 2 jaar vóór inclusie.
21. Proefpersonen die door de onderzoeker worden geacht ongeschikt te zijn voor deelname aan deze klinische studie vanwege klinische of laboratoriumafwijkingen of andere redenen.