Studio Clinico sull'Iniezione di Cellule T CAR Mirate a BCMA nel Trattamento di Pazienti con Mieloma Multiplo Recidivante/Refrattario (CART-BCMA)

Criteri di inclusione:

1. Età superiore ai 18 anni (inclusi), indipendentemente dal sesso.
2. Pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno tre linee di trattamento per il mieloma multiplo e hanno fallito almeno dopo il trattamento con inibitori del proteasoma e immunomodulatori; Almeno un ciclo completo di ciascuna linea di terapia, a meno che la migliore risposta a quella terapia non sia stata documentata come malattia progressiva (PD) (secondo i criteri IMWG pubblicati nel 2016 per la valutazione dell'efficacia, Appendice 4); I pazienti devono avere registrazioni di PD durante o entro 12 mesi dopo l'ultimo trattamento o nessuna risposta (nessuna MR o risposta migliore) entro 60 giorni dall'ultimo trattamento.

3. La presenza di lesioni misurabili allo screening è stata definita come una delle seguenti:

   • Proteina M sierica ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Livello di proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore
   • Catene leggere libere sieriche (FLC): rapporto FLC sierico anormale (< 0,26 o > 1,65) con FLC coinvolta ≥ 10 mg/dL (100 mg/L)
4. Stato di performance ECOG (Appendice 1) di 0-1.
5. Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 3 mesi.

6. Soddisfa i seguenti criteri prima dell'aferesi di cellule mononucleate:

   Ematologia

   • Conteggio assoluto di cellule linfoidi ≥ 0,5×10⁹/L [Il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) è consentito, ma questo trattamento di supporto non deve essere ricevuto dai soggetti del test entro 7 giorni prima degli esami di laboratorio durante il periodo di screening];
   • Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1,0 ×10⁹/L [Il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) è consentito, ma i soggetti non devono ricevere questo trattamento di supporto entro 7 giorni prima degli esami di laboratorio durante il periodo di screening];
   • Piastrine ≥ 50×10⁹/L (i soggetti non devono ricevere supporto trasfusionale entro 7 giorni prima dell'esame di laboratorio di screening);
   • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (l'eritropoietina umana ricombinante è consentita) [i soggetti non hanno ricevuto globuli rossi (RBCS) entro 7 giorni prima dell'esame di laboratorio di screening]; Cuore
   • Funzione di eiezione: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% Polmoni
   • Saturazione di ossigeno: Una saturazione di ossigeno nel sangue ≥ 91% senza terapia con ossigeno Reni
   • Clearance della creatinina (CrCl) o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) (formula di Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/min Fegato
   • Bilirubina totale (sierica) ≤ 1,5 × ULN I pazienti con malattia di Gilbert e un livello di bilirubina sierica superiore a 1,5 × ULN potrebbero essere arruolati dopo l'approvazione dello sponsor
   • AST e ALT ≤ 3× ULN Coagulazione
   • PT ≤ 1,5× ULN, APTT ≤ 1,5×ULN, INR ≤ 1,5×ULN
7. L'accesso venoso periferico può soddisfare i requisiti di aferesi e infusione endovenosa.
8. I soggetti hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per la contraccezione dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 1 anno dopo l'infusione. Questi includono, ma non sono limitati a: astinenza, vasectomia negli uomini e un contraccettivo a base di progestinico impiantabile che sopprime l'ovulazione; Dispositivi intrauterini contraccettivi; Dispositivi intrauterini a rilascio ormonale; Sterilizzazione del partner sessuale; Dispositivi intrauterini di rame, uso corretto di contraccettivi ormonali combinati che hanno dimostrato di inibire l'ovulazione; Contraccettivi a base di progestinico che inibiscono l'ovulazione. Le soggetti di sesso femminile devono allo stesso tempo impegnarsi a non donare ovociti (uova, ovociti) utilizzati per la riproduzione assistita dopo 1 anno.
9. Dovrebbero partecipare volontariamente alla sperimentazione clinica e firmare il consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con una storia nota di allergia, ipersensibilità, intolleranza o controindicazione a qualsiasi componente di CART-BCMA o farmaci che possono essere utilizzati nello studio (inclusi fludarabina, ciclofosfamide, tocilizumab); o soggetti allergici agli antibiotici beta-lattamici; o soggetti con una storia di reazioni allergiche gravi.
2. Soggetti che hanno precedentemente ricevuto qualsiasi terapia CAR-T o terapia mirata a BCMA.

3. Soggetti che hanno ricevuto i seguenti trattamenti anti-mieloma multiplo (anti-MM) entro il periodo di tempo specificato prima dell'aferesi:

   • Terapia mirata a piccole molecole entro 4 settimane o cinque emivite, a seconda di quale sia più lunga
   • Terapia con farmaci macromolecolari entro 4 settimane o 2 emivite (a seconda di quale sia più lunga)
   • Terapia citotossica o inibitore del proteasoma entro 2 settimane
   • Terapia con farmaci immunomodulatori entro 1 settimana
   • Radioterapia entro 1 settimana
4. Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima dell'aferesi o stanno partecipando contemporaneamente a un altro studio clinico (tranne i seguenti: soggetti che partecipano a studi clinici osservazionali, non interventistici, o quelli nel periodo di follow-up di uno studio clinico interventistico).
5. Pazienti che hanno ricevuto trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT) entro 12 settimane prima dell'aferesi o hanno precedentemente ricevuto trapianto di cellule staminali allogenico (senza limiti di tempo).

6. Soggetti che hanno ricevuto vaccini vivi o attenuati entro 4 settimane prima dell'aferesi CART-BCMA.

   Nota: È consentita la somministrazione di vaccini virali inattivati per l'influenza stagionale tramite iniezione; tuttavia, i vaccini attenuati vivi per influenza nasale non sono consentiti.

7. Soggetti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti entro 7 giorni prima dell'aferesi, o sono giudicati dallo sperimentatore come richiedenti la ricezione a lungo termine di tali trattamenti durante lo studio:

   • Uso cumulativo di corticosteroidi equivalente a ≥ 70 mg di prednisone entro 7 giorni prima dell'aferesi, o ricezione a lungo termine di corticosteroidi a dose terapeutica durante lo studio come giudicato dallo sperimentatore
   • Terapia immunosoppressiva
   • Terapia per la malattia del trapianto contro l'ospite
   • Terapia profilattica per il sistema nervoso centrale (SNC)
8. Le tossicità derivanti da trattamenti precedenti (inclusa la neuropatia periferica) non si sono completamente risolte o stabilizzate a Grado 1 (secondo NCI-CTCAE v5.0), tranne quelle giudicate dallo sperimentatore come non influenti sulla ricezione sicura del trattamento da parte del paziente (es. alopecia).
9. Qualsiasi storia passata o attuale clinicamente significativa di disturbi del SNC, come alterazione dello stato mentale, psicosi, demenza, malattie neurocognitive, neurodegenerative o neuroinfiammatorie (es. malattia di Alzheimer, malattia di Parkinson, sclerosi multipla), epilessia, convulsioni, emiplegia, afasia, ictus, emorragia subaracnoidea o altre emorragie del SNC e grave trauma cranico. Per i soggetti con una storia di tali alterazioni del SNC, devono essersi completamente ripresi almeno 1 anno prima della somministrazione.
10. Presenza di metastasi meningee, del tronco encefalico, del midollo spinale e/o compressione, o metastasi attive del SNC; o sospetto coinvolgimento del SNC o delle meningi da parte del mieloma multiplo (MM), confermato da risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (CT).
11. Sospetto coinvolgimento del SNC o delle meningi da parte del MM (confermato da MRI o CT), o presenza di altre malattie attive del SNC.
12. Pazienti con leucemia plasmacellulare, macroglobulinemia di Waldenström, sindrome di POEMS (Polineuropatia, Organomegalia, Endocrinopatia, Proteina monoclonale, Cambiamenti cutanei) o amiloidosi allo screening.
13. Malattie cardiache: Insufficienza cardiaca attuale (classificazione New York Heart Association [NYHA] ≥ Classe II, Appendice 2); malattie cardiache gravi come determinato dallo sperimentatore; infarto miocardico verificatosi ≤ 6 mesi prima dell'aferesi; angina pectoris instabile, aritmia grave (come giudicato dallo sperimentatore) o bypass aorto-coronarico (CABG) eseguito ≤ 3 mesi prima dell'aferesi.
14. Ipertensione scarsamente controllata (pressione sistolica > 160 mmHg e/o pressione diastolica > 100 mmHg), o una storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
15. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore (diverso da procedure diagnostiche o biopsie) o plasmaferesi entro 4 settimane prima dell'aferesi o si prevede che subiranno un intervento chirurgico maggiore durante lo studio. Nota: I pazienti programmati per procedure chirurgiche in anestesia locale possono partecipare allo studio. Cifoplastica o vertebroplastica non sono considerate chirurgia maggiore.
16. Soggetti che attualmente ricevono terapia trombolitica, anticoagulante o antiaggregante piastrinica.
17. Soggetti con infezioni che richiedono somministrazione endovenosa di antibiotici o ospedalizzazione.

18. Soggetti con epatite B attiva; soggetti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) e positivi per l'RNA dell'HCV; soggetti positivi per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); soggetti positivi per l'anticorpo di screening della sifilide;

    a) Soggetti con infezione da HBV non attiva/asintomatica, cronica o attiva possono essere arruolati se soddisfano i seguenti criteri: DNA (acido desossiribonucleico) dell'HBV < 500 UI/mL (o 2500 copie/mL) allo screening.

19. Donne in gravidanza o in allattamento.
20. Soggetti diagnosticati o trattati per altri tumori maligni invasivi oltre al mieloma multiplo, tranne i seguenti casi: cancro della pelle non melanoma rimosso chirurgicamente, carcinoma cervicale in situ curato, cancro alla prostata localizzato, cancro alla vescica in stadio basso, carcinoma duttale in situ del seno, o tumori maligni senza recidiva e senza trattamento entro 2 anni prima dell'arruolamento.
21. Soggetti ritenuti dallo sperimentatore non idonei a partecipare a questo studio clinico a causa di qualsiasi anomalia clinica o di laboratorio o altri motivi.