Estudio Clínico de la Inyección de Células T con CAR Dirigida a BCMA en el Tratamiento de Pacientes con Mieloma Múltiple Recaído/Refractario (CART-BCMA)

Criterios de inclusión:

1. Edad superior a 18 años (inclusive), independientemente del género.
2. Pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos tres líneas de tratamiento para mieloma múltiple y hayan fracasado al menos después del tratamiento con inhibidores del proteasoma e inmunomoduladores; al menos un ciclo completo de cada línea de terapia, a menos que la mejor respuesta a esa terapia se documentara como enfermedad progresiva (PD) (según los criterios de evaluación de eficacia del IMWG publicados en 2016, Apéndice 4); los pacientes deben tener registros de PD durante o dentro de los 12 meses posteriores al último tratamiento o sin respuesta (sin MR o mejor respuesta) dentro de los 60 días posteriores al último tratamiento.

3. La presencia de lesiones medibles en la evaluación se definió como cualquiera de las siguientes:

   • Proteína M sérica ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Nivel de proteína M urinaria ≥ 200 mg/24 horas
   • Cadenas ligeras libres séricas (FLC): proporción de FLC sérica anormal (< 0.26 o > 1.65) con FLC involucrada ≥ 10 mg/dL (100 mg/L)
4. Estado de desempeño ECOG (Apéndice 1) de 0-1.
5. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 3 meses.

6. Cumple los siguientes criterios antes de la aféresis de células mononucleares:

   Hematología

   • Recuento absoluto de células linfoides ≥ 0.5×10⁹/L [se permite el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), pero los sujetos de prueba no deben recibir este tratamiento de apoyo dentro de los 7 días previos a las pruebas de laboratorio durante el período de evaluación];
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.0 ×10⁹/L [se permite el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), pero los sujetos no deben recibir este tratamiento de apoyo dentro de los 7 días previos a las pruebas de laboratorio durante el período de evaluación];
   • Recuento de plaquetas ≥ 50×10⁹/L (los sujetos no deben recibir apoyo de transfusión sanguínea dentro de los 7 días previos a la prueba de laboratorio de evaluación);
   • Hemoglobina ≥ 8.0 g/dL (se permite eritropoyetina humana recombinante) [los sujetos no han recibido glóbulos rojos (RBCS) dentro de los 7 días previos a la prueba de laboratorio de evaluación]; Corazón
   • Función de eyección: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% Pulmones
   • Saturación de oxígeno: Una saturación de oxígeno en sangre de ≥ 91% sin terapia de oxígeno Riñones
   • Aclaramiento de creatinina (CrCl) o tasa de filtración glomerular (TFG) (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/min Hígado
   • Bilirrubina total (sérica) ≤ 1.5 × LSN Los pacientes con enfermedad de Gilbert y un nivel de bilirrubina sérica superior a 1.5 × LSN podrían ser inscritos después de la aprobación del patrocinador
   • AST y ALT ≤ 3× LSN Coagulación
   • TP ≤ 1.5× LSN, TTPA ≤ 1.5×LSN, INR ≤ 1.5×LSN
7. El acceso venoso periférico puede cumplir con los requisitos de aféresis e infusión intravenosa.
8. Los sujetos acordaron usar un método anticonceptivo confiable desde el momento en que firmaron el formulario de consentimiento informado hasta 1 año después de la infusión. Estos incluyen, pero no se limitan a: abstinencia, vasectomía en hombres y un anticonceptivo implantable basado en progestina que suprima la ovulación; dispositivos intrauterinos anticonceptivos; dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas; esterilización de la pareja sexual; dispositivos intrauterinos de cobre, uso adecuado de anticonceptivos hormonales combinados que hayan demostrado inhibir la ovulación; anticonceptivos basados en progestina que inhiban la ovulación. Las sujetos femeninas deben comprometerse al mismo tiempo a no donar óvulos (óvulos, ovocitos) utilizados para reproducción asistida después de 1 año.
9. Deben participar voluntariamente en el ensayo clínico y firmar el consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. Sujetos con antecedentes conocidos de alergia, hipersensibilidad, intolerancia o contraindicación a cualquier componente de CART-BCMA o medicamentos que puedan usarse en el estudio (incluyendo fludarabina, ciclofosfamida, tocilizumab); o sujetos alérgicos a antibióticos beta-lactámicos; o sujetos con antecedentes de reacciones alérgicas graves.
2. Sujetos que hayan recibido previamente cualquier terapia CAR-T o terapia dirigida a BCMA.

3. Sujetos que hayan recibido los siguientes tratamientos anti-mieloma múltiple (anti-MM) dentro del período de tiempo especificado antes de la aféresis:

   • Terapia dirigida de molécula pequeña dentro de 4 semanas o cinco vidas medias, lo que sea más largo
   • Terapia con fármacos macromoleculares dentro de 4 semanas o 2 vidas medias (lo que sea más largo)
   • Terapia citotóxica o inhibidor del proteasoma dentro de 2 semanas
   • Terapia con fármacos inmunomoduladores dentro de 1 semana
   • Radioterapia dentro de 1 semana
4. Sujetos que hayan recibido cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas previas a la aféresis o estén participando concurrentemente en otro estudio clínico (excepto los siguientes: sujetos que participan en estudios clínicos observacionales, no intervencionales, o aquellos en el período de seguimiento de un estudio clínico intervencional).
5. Pacientes que hayan recibido trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TASCH) dentro de las 12 semanas previas a la aféresis o hayan recibido previamente trasplante alogénico de células madre (sin límite de tiempo).

6. Sujetos que hayan recibido vacunas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas previas a la aféresis de CART-BCMA.

   Nota: Se permite la administración de vacunas virales inactivadas para influenza estacional por inyección; sin embargo, no se permiten vacunas atenuadas vivas intranasales para influenza.

7. Sujetos que hayan recibido cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de los 7 días previos a la aféresis, o que el investigador considere que requieren recibirlos a largo plazo durante el estudio:

   • Uso acumulativo de corticosteroides equivalente a ≥ 70 mg de prednisona dentro de los 7 días previos a la aféresis, o recepción a largo plazo de corticosteroides en dosis terapéuticas durante el estudio según criterio del investigador
   • Terapia inmunosupresora
   • Terapia para enfermedad de injerto contra huésped
   • Terapia profiláctica del sistema nervioso central (SNC)
8. Las toxicidades resultantes de tratamientos previos (incluyendo neuropatía periférica) no se han resuelto completamente o estabilizado a Grado 1 (según NCI-CTCAE v5.0), excepto aquellas que el investigador considere que no afectan la recepción segura del tratamiento por parte del paciente (p. ej., alopecia).
9. Cualquier antecedente clínicamente significativo pasado o actual de trastornos del SNC, como alteración del estado mental, psicosis, demencia, enfermedades neurocognitivas, neurodegenerativas o neuroinflamatorias (p. ej., enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple), epilepsia, convulsiones, hemiplejía, afasia, accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea u otra hemorragia del SNC, y traumatismo craneoencefálico grave. Para sujetos con antecedentes de tales alteraciones del SNC, deben haberse recuperado completamente al menos 1 año antes de la administración.
10. Presencia de metástasis y/o compresión meníngea, del tronco encefálico, de la médula espinal, o metástasis activa del SNC; o sospecha de afectación del SNC o meninges por mieloma múltiple (MM), confirmada por resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC).
11. Sospecha de afectación del SNC o meninges por MM (confirmada por RM o TC), o presencia de otras enfermedades activas del SNC.
12. Pacientes con leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (Polineuropatía, Organomegalia, Endocrinopatía, Proteína monoclonal, Cambios cutáneos) o amiloidosis en la evaluación.
13. Enfermedades cardíacas: Insuficiencia cardíaca actual (clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA] ≥ Clase II, Apéndice 2); enfermedades cardíacas graves según determinación del investigador; infarto de miocardio ocurrido ≤ 6 meses antes de la aféresis; angina de pecho inestable, arritmia grave (según criterio del investigador) o cirugía de revascularización coronaria (CABG) realizada ≤ 3 meses antes de la aféresis.
14. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
15. Pacientes que se hayan sometido a cirugía mayor (distinta de procedimientos diagnósticos o biopsias) o plasmaféresis dentro de las 4 semanas previas a la aféresis o se espere que se sometan a cirugía mayor durante el estudio. Nota: Los pacientes programados para procedimientos quirúrgicos bajo anestesia local pueden participar en el estudio. La cifoplastia o vertebroplastia no se considera cirugía mayor.
16. Sujetos que actualmente reciben terapia trombolítica, anticoagulante o antiplaquetaria.
17. Sujetos con infecciones que requieran administración intravenosa de antibióticos u hospitalización.

18. Sujetos con hepatitis B activa; sujetos positivos para anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) y positivos para ARN del VHC; sujetos positivos para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); sujetos positivos para anticuerpos de cribado de sífilis;

    a) Los sujetos portadores no activos/asintomáticos, crónicos o infectados activamente por VHB pueden ser inscritos si cumplen los siguientes criterios: ADN del VHB (ácido desoxirribonucleico) < 500 UI/mL (o 2500 copias/mL) en la evaluación.

19. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
20. Sujetos diagnosticados o tratados por otros tumores malignos invasivos excepto mieloma múltiple, excepto los siguientes casos: cáncer de piel no melanoma extirpado quirúrgicamente, carcinoma cervical in situ curado, cáncer de próstata localizado, cáncer de vejiga en estadio bajo, carcinoma ductal in situ de mama, o tumores malignos sin recurrencia y sin tratamiento dentro de los 2 años previos a la inscripción.
21. Sujetos considerados por el investigador como no aptos para participar en este estudio clínico debido a cualquier anomalía clínica o de laboratorio u otras razones.