Étude clinique de l'injection de cellules T CAR ciblant le BCMA dans le traitement des patients atteints de myélome multiple en rechute/réfractaire (CART-BCMA)

Critères d'inclusion :

1. Âge supérieur à 18 ans (inclus), quel que soit le sexe.
2. Patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins trois lignes de traitement pour le myélome multiple et ayant échoué au moins après un traitement avec des inhibiteurs du protéasome et des immunomodulateurs ; au moins un cycle complet de chaque ligne de thérapie, sauf si la meilleure réponse à cette thérapie a été documentée comme une maladie progressive (PD) (selon les critères d'évaluation de l'efficacité publiés par l'IMWG en 2016, annexe 4) ; les patients doivent avoir des enregistrements de PD pendant ou dans les 12 mois suivant le dernier traitement, ou aucune réponse (pas de MR ou de meilleure réponse) dans les 60 jours suivant le dernier traitement.

3. La présence de lésions mesurables lors du dépistage a été définie comme l'une des conditions suivantes :

   • Protéine M sérique ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Niveau de protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures
   • Chaînes légères libres sériques (FLC) : rapport anormal des FLC sériques (< 0,26 ou > 1,65) avec FLC impliquée ≥ 10 mg/dL (100 mg/L)
4. État de performance ECOG (annexe 1) de 0-1.
5. Durée de vie prévue ≥ 3 mois.

6. Répond aux critères suivants avant l'aphérèse des cellules mononucléées :

   Hématologie

   • Nombre absolu de lymphocytes ≥ 0,5×10⁹/L [le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) est autorisé, mais ce traitement de soutien ne doit pas être reçu par les sujets dans les 7 jours précédant les tests de laboratoire pendant la période de dépistage] ;
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0×10⁹/L [le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) est autorisé, mais les sujets ne doivent pas recevoir ce traitement de soutien dans les 7 jours précédant les tests de laboratoire pendant la période de dépistage] ;
   • Numération plaquettaire ≥ 50×10⁹/L (les sujets ne doivent pas recevoir de soutien transfusionnel dans les 7 jours précédant le test de laboratoire de dépistage) ;
   • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (l'érythropoïétine humaine recombinante est autorisée) [les sujets n'ont pas reçu de globules rouges (RBCS) dans les 7 jours précédant le test de laboratoire de dépistage] ; Cœur
   • Fonction d'éjection : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % Poumons
   • Saturation en oxygène : une saturation en oxygène sanguin ≥ 91 % sans oxygénothérapie Reins
   • Clairance de la créatinine (CrCl) ou débit de filtration glomérulaire (DFG) (formule de Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/min Foie
   • Bilirubine totale (sérique) ≤ 1,5 × LSN Les patients atteints de la maladie de Gilbert et un niveau de bilirubine sérique supérieur à 1,5 × LSN pourraient être inclus après approbation du promoteur
   • AST et ALT ≤ 3× LSN Coagulation
   • TP ≤ 1,5× LSN, TCA ≤ 1,5× LSN, INR ≤ 1,5× LSN
7. L'accès veineux périphérique peut répondre aux exigences de l'aphérèse et de la perfusion intraveineuse.
8. Les sujets ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive fiable pour la contraception à partir du moment où ils ont signé le formulaire de consentement éclairé jusqu'à 1 an après la perfusion. Cela inclut, mais n'est pas limité à : l'abstinence, la vasectomie chez les hommes, et un contraceptif progestatif implantable qui supprime l'ovulation ; les dispositifs intra-utérins contraceptifs ; les dispositifs intra-utérins libérant des hormones ; la stérilisation du partenaire sexuel ; les dispositifs intra-utérins en cuivre, l'utilisation correcte de contraceptifs hormonaux combinés qui ont démontré inhiber l'ovulation ; les contraceptifs progestatifs qui inhibent l'ovulation. Les sujets féminins doivent s'engager simultanément à ne pas faire don d'ovules (œufs, ovocytes) pour la reproduction assistée après 1 an.
9. Ils doivent participer volontairement à l'essai clinique et signer le consentement éclairé.

Critères d'exclusion :

1. Sujets ayant des antécédents connus d'allergie, d'hypersensibilité, d'intolérance ou de contre-indication à tout composant du CART-BCMA ou aux médicaments pouvant être utilisés dans l'étude (y compris la fludarabine, le cyclophosphamide, le tocilizumab) ; ou sujets allergiques aux antibiotiques bêta-lactamines ; ou sujets avec des antécédents de réactions allergiques sévères.
2. Sujets ayant déjà reçu toute thérapie CAR-T ou thérapie ciblant le BCMA.

3. Sujets ayant reçu les traitements anti-myélome multiple (anti-MM) suivants dans le délai spécifié avant l'aphérèse :

   • Thérapie ciblée à petites molécules dans les 4 semaines ou cinq demi-vies, selon la plus longue période
   • Thérapie par médicaments macromoléculaires dans les 4 semaines ou 2 demi-vies (selon la plus longue période)
   • Thérapie cytotoxique ou inhibiteur du protéasome dans les 2 semaines
   • Thérapie par médicaments immunomodulateurs dans 1 semaine
   • Radiothérapie dans 1 semaine
4. Sujets ayant reçu tout médicament expérimental dans les 4 semaines précédant l'aphérèse ou participant simultanément à une autre étude clinique (sauf pour les cas suivants : sujets participant à des études cliniques observationnelles, non interventionnelles, ou ceux en période de suivi d'une étude clinique interventionnelle).
5. Patients ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (ASCT) dans les 12 semaines précédant l'aphérèse ou ayant déjà reçu une greffe de cellules souches allogéniques (sans limite de temps).

6. Sujets ayant reçu des vaccins vivants ou atténués dans les 4 semaines précédant l'aphérèse CART-BCMA.

   Remarque : l'administration de vaccins viraux inactivés pour la grippe saisonnière par injection est autorisée ; cependant, les vaccins antigrippaux vivants atténués par voie nasale ne sont pas autorisés.

7. Sujets ayant reçu l'un des traitements suivants dans les 7 jours précédant l'aphérèse, ou jugés par l'investigateur comme nécessitant une prise à long terme de tels traitements pendant l'étude :

   • Utilisation cumulative de corticostéroïdes équivalente à ≥ 70 mg de prednisone dans les 7 jours précédant l'aphérèse, ou prise à long terme de corticostéroïdes à dose thérapeutique pendant l'étude selon l'appréciation de l'investigateur
   • Thérapie immunosuppressive
   • Thérapie de la maladie du greffon contre l'hôte
   • Thérapie prophylactique du système nerveux central (SNC)
8. Les toxicités résultant des traitements précédents (y compris la neuropathie périphérique) ne se sont pas complètement résolues ou stabilisées au grade 1 (selon NCI-CTCAE v5.0), sauf pour celles jugées par l'investigateur comme n'affectant pas la réception sûre du traitement par le patient (par exemple, l'alopécie).
9. Toute histoire cliniquement significative passée ou actuelle de troubles du SNC, tels que des altérations de l'état mental, des psychoses, des démences, des maladies neurocognitives, neurodégénératives ou neuroinflammatoires (par exemple, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques), l'épilepsie, les convulsions, l'hémiplégie, l'aphasie, l'accident vasculaire cérébral, l'hémorragie sous-arachnoïdienne ou d'autres hémorragies du SNC, et les traumatismes crâniens graves. Pour les sujets avec des antécédents de telles altérations du SNC, ils doivent avoir complètement récupéré au moins 1 an avant l'administration.
10. Présence de métastases et/ou de compression méningée, du tronc cérébral, de la moelle épinière, ou de métastases actives du SNC ; ou suspicion d'atteinte du SNC ou des méninges par le myélome multiple (MM), confirmée par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (CT).
11. Suspicion d'atteinte du SNC ou des méninges par le MM (confirmée par IRM ou CT), ou présence d'autres maladies actives du SNC.
12. Patients atteints de leucémie à plasmocytes, de macroglobulinémie de Waldenström, du syndrome POEMS (Polyneuropathie, Organomégalie, Endocrinopathie, Protéine monoclonale, Changements cutanés), ou d'amylose lors du dépistage.
13. Maladies cardiaques : insuffisance cardiaque actuelle (classification de la New York Heart Association [NYHA] ≥ Classe II, annexe 2) ; maladies cardiaques sévères déterminées par l'investigateur ; infarctus du myocarde survenu ≤ 6 mois avant l'aphérèse ; angine de poitrine instable, arythmie sévère (selon l'appréciation de l'investigateur), ou pontage aorto-coronarien (CABG) réalisé ≤ 3 mois avant l'aphérèse.
14. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg), ou antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
15. Patients ayant subi une chirurgie majeure (autres que des procédures diagnostiques ou des biopsies) ou une plasmaphérèse dans les 4 semaines précédant l'aphérèse ou devant subir une chirurgie majeure pendant l'étude. Remarque : les patients programmés pour des interventions chirurgicales sous anesthésie locale peuvent participer à l'étude. La cyphoplastie ou la vertébroplastie n'est pas considérée comme une chirurgie majeure.
16. Sujets recevant actuellement une thérapie thrombolytique, anticoagulante ou antiplaquettaire.
17. Sujets avec des infections nécessitant une administration intraveineuse d'antibiotiques ou une hospitalisation.

18. Sujets avec une hépatite B active ; sujets positifs pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) et positifs pour l'ARN du VHC ; sujets positifs pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; sujets positifs pour l'anticorps de dépistage de la syphilis ;

    a) Les sujets porteurs non actifs/asymptomatiques, chroniques, ou infectés par le VHB actif peuvent être inclus s'ils répondent aux critères suivants : ADN du VHB (acide désoxyribonucléique) < 500 UI/mL (ou 2500 copies/mL) lors du dépistage.

19. Femmes enceintes ou allaitantes.
20. Sujets diagnostiqués ou traités pour d'autres tumeurs malignes invasives à l'exception du myélome multiple, sauf pour les cas suivants : cancer de la peau non mélanome ayant été enlevé chirurgicalement, carcinome in situ du col de l'utérus guéri, cancer de la prostate localisé, cancer de la vessie de bas stade, carcinome canalaire in situ du sein, ou tumeurs malignes sans récidive et sans traitement dans les 2 ans précédant l'inclusion.
21. Sujets jugés par l'investigateur comme inappropriés pour participer à cette étude clinique en raison de toute anomalie clinique ou de laboratoire ou d'autres raisons.