Estudo Clínico da Injeção de Células T CAR Dirigidas ao BCMA no Tratamento de Doentes com Mieloma Múltiplo Recorrente/Refratário (CART-BCMA)

Critérios de Inclusão:

1. Idade superior a 18 anos (inclusive), independentemente do género.
2. Pacientes com mieloma múltiplo que tenham recebido pelo menos três linhas de tratamento para mieloma múltiplo e tenham falhado pelo menos após tratamento com inibidores do proteassoma e imunomoduladores; pelo menos um ciclo completo de cada linha de terapia, a menos que a melhor resposta a essa terapia tenha sido documentada como doença progressiva (DP) (de acordo com os critérios IMWG de 2016 publicados para avaliação de eficácia, Anexo 4); os pacientes devem ter registos de DP durante ou dentro de 12 meses após o último tratamento ou nenhuma resposta (nenhuma MR ou resposta melhor) dentro de 60 dias após o último tratamento.

3. A presença de lesões mensuráveis no rastreio foi definida como qualquer uma das seguintes:

   • Proteína M sérica ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Nível de proteína M urinária ≥ 200 mg/24 horas
   • Cadeias leves livres séricas (FLC): relação anormal de FLC sérica (< 0.26 ou > 1.65) com FLC envolvida ≥ 10 mg/dL (100 mg/L)
4. Estado de Performance ECOG (Anexo 1) de 0-1.
5. Tempo de sobrevida esperado ≥ 3 meses.

6. Atende aos seguintes critérios antes da aférese de células mononucleares:

   Hematologia

   • Contagem absoluta de células linfoides ≥ 0.5×10^9/L [é permitido fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF), mas este tratamento de suporte não deve ser recebido pelos sujeitos de teste dentro de 7 dias antes dos testes laboratoriais durante o período de rastreio];
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.0 ×10^9/L [é permitido fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF), mas os sujeitos não devem receber este tratamento de suporte dentro de 7 dias antes dos testes laboratoriais durante o período de rastreio];
   • Contagem de plaquetas ≥ 50×10^9/L (os sujeitos não devem receber suporte transfusional dentro de 7 dias antes do teste laboratorial de rastreio);
   • Hemoglobina ≥ 8.0 g/dL (é permitida eritropoietina humana recombinante) [os sujeitos não receberam glóbulos vermelhos (RBCS) dentro de 7 dias antes do teste laboratorial de rastreio]; Coração
   • Função de ejeção: fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 50% Pulmões
   • Saturação de oxigénio: saturação de oxigénio no sangue de ≥ 91% sem oxigenoterapia Rins
   • Clearance de creatinina (CrCl) ou taxa de filtração glomerular (TFG) (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/min Fígado
   • Bilirrubina total (sérica) ≤ 1.5 × LSN Pacientes com doença de Gilbert e nível sérico de bilirrubina superior a 1.5 × LSN podem ser inscritos após aprovação do patrocinador
   • AST e ALT ≤ 3× LSN Coagulação
   • TP ≤ 1.5× LSN, TTPA ≤ 1.5×LSN, INR ≤ 1.5×LSN
7. Acesso venoso periférico pode atender aos requisitos de aférese e infusão intravenosa.
8. Os sujeitos concordaram em usar um método contracetivo fiável para contraceção desde o momento em que assinaram o formulário de consentimento informado até 1 ano após a infusão. Estes incluem, mas não se limitam a: abstinência, vasectomia em homens e um contracetivo implantável à base de progestina que suprima a ovulação; dispositivos intrauterinos contracetivos; dispositivos intrauterinos libertadores de hormonas; esterilização do parceiro sexual; dispositivos intrauterinos de cobre, uso adequado de contracetivos hormonais combinados que tenham demonstrado inibir a ovulação; contracetivos à base de progestina que inibam a ovulação. As sujeitos do sexo feminino devem comprometer-se simultaneamente a não doar óvulos (ovócitos) para reprodução assistida após 1 ano.
9. Devem participar voluntariamente no ensaio clínico e assinar o consentimento informado.

Critérios de Exclusão:

1. Sujeitos com histórico conhecido de alergia, hipersensibilidade, intolerância ou contraindicação a qualquer componente do CART-BCMA ou medicamentos que possam ser usados no estudo (incluindo fludarabina, ciclofosfamida, tocilizumab); ou sujeitos alérgicos a antibióticos beta-lactâmicos; ou sujeitos com histórico de reações alérgicas graves.
2. Sujeitos que tenham recebido anteriormente qualquer terapia CAR-T ou terapia direcionada a BCMA.

3. Sujeitos que tenham recebido os seguintes tratamentos anti-mieloma múltiplo (anti-MM) dentro do período de tempo especificado antes da aférese:

   • Terapia direcionada de moléculas pequenas dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas, o que for maior
   • Terapia com fármacos macromoleculares dentro de 4 semanas ou 2 meias-vidas (o que for maior)
   • Terapia citotóxica ou inibidores do proteassoma dentro de 2 semanas
   • Terapia com fármacos imunomoduladores dentro de 1 semana
   • Radioterapia dentro de 1 semana
4. Sujeitos que tenham recebido qualquer fármaco experimental dentro de 4 semanas antes da aférese ou que estejam a participar simultaneamente noutro estudo clínico (exceto os seguintes: sujeitos que participam em estudos clínicos observacionais, não intervencionais, ou aqueles no período de seguimento de um estudo clínico intervencional).
5. Pacientes que tenham recebido transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas (TACE) dentro de 12 semanas antes da aférese ou que tenham recebido anteriormente transplante alogénico de células estaminais (sem limite de tempo).

6. Sujeitos que tenham recebido vacinas vivas ou atenuadas dentro de 4 semanas antes da aférese de CART-BCMA.

   Nota: É permitida a administração de vacinas virais inativadas para gripe sazonal por injeção; no entanto, vacinas vivas atenuadas intranasais para gripe não são permitidas.

7. Sujeitos que tenham recebido qualquer um dos seguintes tratamentos dentro de 7 dias antes da aférese, ou que sejam julgados pelo investigador como necessitando de receção prolongada de tais tratamentos durante o estudo:

   • Uso cumulativo de corticosteroides equivalente a ≥ 70 mg de prednisona dentro de 7 dias antes da aférese, ou receção prolongada de corticosteroides em dose terapêutica durante o estudo, conforme julgado pelo investigador
   • Terapia imunossupressora
   • Terapia para doença do enxerto contra o hospedeiro
   • Terapia profilática do sistema nervoso central (SNC)
8. Toxicidades resultantes de tratamentos anteriores (incluindo neuropatia periférica) não tenham sido completamente resolvidas ou estabilizadas para Grau 1 (por NCI-CTCAE v5.0), exceto aquelas julgadas pelo investigador como não afetando a receção segura do tratamento pelo paciente (ex., alopecia).
9. Qualquer histórico passado ou atual clinicamente significativo de distúrbios do SNC, como alteração do estado mental, psicose, demência, doenças neurocognitivas, neurodegenerativas ou neuroinflamatórias (ex., doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla), epilepsia, convulsões, hemiplegia, afasia, acidente vascular cerebral, hemorragia subaracnoideia ou outra hemorragia do SNC, e traumatismo craniano grave. Para sujeitos com histórico de tais alterações do SNC, devem ter recuperado completamente pelo menos 1 ano antes da administração.
10. Presença de metástase e/ou compressão meníngea, do tronco cerebral, medula espinhal, ou metástase ativa do SNC; ou suspeita de envolvimento do SNC ou meninges por mieloma múltiplo (MM), confirmado por ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC).
11. Suspeita de envolvimento do SNC ou meninges por MM (confirmado por RM ou TC), ou presença de outras doenças ativas do SNC.
12. Pacientes com leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (Polineuropatia, Organomegalia, Endocrinopatia, Proteína monoclonal, Alterações cutâneas) ou amiloidose no rastreio.
13. Doenças cardíacas: insuficiência cardíaca atual (classificação da New York Heart Association [NYHA] ≥ Classe II, Anexo 2); doenças cardíacas graves determinadas pelo investigador; enfarte do miocárdio ocorrido ≤ 6 meses antes da aférese; angina pectoris instável, arritmia grave (conforme julgado pelo investigador) ou cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) realizada ≤ 3 meses antes da aférese.
14. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg), ou histórico de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
15. Pacientes que tenham sido submetidos a cirurgia maior (exceto procedimentos diagnósticos ou biópsias) ou plasmaférese dentro de 4 semanas antes da aférese ou que se espere serem submetidos a cirurgia maior durante o estudo. Nota: Pacientes agendados para procedimentos cirúrgicos sob anestesia local podem participar no estudo. Cifoplastia ou vertebroplastia não são consideradas cirurgias maiores.
16. Sujeitos atualmente a receber terapia trombolítica, anticoagulante ou antiplaquetária.
17. Sujeitos com infeções que requeiram administração intravenosa de antibióticos ou hospitalização.

18. Sujeitos com hepatite B ativa; sujeitos positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) e positivos para RNA do HCV; sujeitos positivos para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV); sujeitos positivos para anticorpo de rastreio de sífilis;

    a) Portadores não ativos/assintomáticos, crónicos ou sujeitos com infeção ativa por HBV podem ser inscritos se cumprirem os seguintes critérios: DNA de HBV < 500 IU/mL (ou 2500 cópias/mL) no rastreio.

19. Mulheres grávidas ou a amamentar.
20. Sujeitos diagnosticados ou tratados por outros tumores malignos invasivos além do mieloma múltiplo, exceto nos seguintes casos: cancro de pele não melanoma removido cirurgicamente, carcinoma in situ do colo do útero curado, cancro da próstata localizado, cancro da bexiga em estágio inicial, carcinoma ductal in situ da mama, ou tumores malignos sem recorrência e sem tratamento dentro de 2 anos antes da inscrição.
21. Sujeitos considerados pelo investigador como inadequados para participação neste estudo clínico devido a quaisquer anormalidades clínicas ou laboratoriais ou outras razões.