Kliniczne badanie iniekcji komórek CAR T skierowanych przeciwko BCMA w leczeniu pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem mnogim (CART-BCMA)

Kryteria włączenia:

1. Wiek powyżej 18 lat (włącznie), niezależnie od płci.
2. Pacjenci z mnogim szpiczakiem, którzy otrzymali co najmniej trzy linie leczenia mnogiego szpiczaka i u których leczenie zawiodło po terapii inhibitorami proteasomu i lekami immunomodulującymi; co najmniej jeden pełny cykl każdej linii terapii, chyba że najlepszą odpowiedzią na tę terapię udokumentowano jako chorobę postępującą (PD) (zgodnie z opublikowanymi w 2016 r. kryteriami IMWG do oceny skuteczności, Załącznik 4); pacjenci muszą mieć zapisy PD podczas lub w ciągu 12 miesięcy po ostatnim leczeniu lub brak odpowiedzi (brak MR lub lepszej odpowiedzi) w ciągu 60 dni po ostatnim leczeniu.

3. Obecność mierzalnych zmian w czasie badania przesiewowego, zdefiniowana jako dowolna z poniższych:

   • Białko M w surowicy ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Poziom białka M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny
   • Wolne łańcuchy lekkie (FLC) w surowicy: nieprawidłowy stosunek FLC w surowicy (< 0,26 lub > 1,65) z zaangażowanym FLC ≥ 10 mg/dL (100 mg/L)
4. Stan sprawności ECOG (Załącznik 1) 0-1.
5. Oczekiwany czas przeżycia ≥ 3 miesiące.

6. Spełnia następujące kryteria przed aferezą komórek jednojądrzastych:

   Hematologia

   • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 0,5×10⁹/L [dopuszcza się czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), ale badani nie powinni otrzymywać tego leczenia wspomagającego w ciągu 7 dni przed badaniami laboratoryjnymi w okresie badań przesiewowych];
   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,0×10⁹/L [dopuszcza się czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), ale badani nie powinni otrzymywać tego leczenia wspomagającego w ciągu 7 dni przed badaniami laboratoryjnymi w okresie badań przesiewowych];
   • Liczba płytek krwi ≥ 50×10⁹/L (badani nie mogą otrzymywać transfuzji krwi w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym w okresie badań przesiewowych);
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (dopuszcza się rekombinowaną ludzką erytropoetynę) [badani nie otrzymywali krwinek czerwonych (RBCS) w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym w okresie badań przesiewowych]; Serce
   • Funkcja wyrzutowa: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% Płuca
   • Saturacja tlenem: nasycenie krwi tlenem ≥ 91% bez tlenoterapii Nerki
   • Klirens kreatyniny (CrCl) lub współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥ 30 mL/min Wątroba
   • Całkowita bilirubina (surowica) ≤ 1,5 × ULN Pacjenci z chorobą Gilberta i poziomem bilirubiny w surowicy powyżej 1,5 × ULN mogą zostać włączeni po zatwierdzeniu przez sponsora
   • AST i ALT ≤ 3× ULN Krzepnięcie
   • PT ≤ 1,5× ULN, APTT ≤ 1,5×ULN, INR ≤ 1,5×ULN
7. Dostęp żylny obwodowy może spełniać wymagania aferezy i wlewu dożylnego.
8. Badani wyrazili zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 1 roku po wlewie. Obejmują one, ale nie ograniczają się do: abstynencji, wazektomii u mężczyzn oraz wszczepialnego środka antykoncepcyjnego na bazie progestagenu, który hamuje owulację; wewnątrzmacicznych środków antykoncepcyjnych; wewnątrzmacicznych urządzeń uwalniających hormony; sterylizacji partnera seksualnego; miedzianych wkładek wewnątrzmacicznych, prawidłowego stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację; środków antykoncepcyjnych na bazie progestagenu, które hamują owulację. Uczestniczki badania powinny jednocześnie zobowiązać się do nieoddawania jajeczek (oocytów) do wspomaganej reprodukcji przez 1 rok po zakończeniu badania.
9. Powinni dobrowolnie uczestniczyć w badaniu klinicznym i podpisać świadomą zgodę.

Kryteria wykluczenia:

1. Badani ze znaną historią alergii, nadwrażliwości, nietolerancji lub przeciwwskazań do jakiegokolwiek składnika CART-BCMA lub leków, które mogą być stosowane w badaniu (w tym fludarabiny, cyklofosfamidu, tocilizumabu); lub badani uczuleni na antybiotyki beta-laktamowe; lub badani z historią ciężkich reakcji alergicznych.
2. Badani, którzy wcześniej otrzymali jakąkolwiek terapię CAR-T lub terapię celowaną w BCMA.

3. Badani, którzy otrzymali następujące leczenie przeciw mnogiemu szpiczakowi (anti-MM) w określonym czasie przed aferezą:

   • Terapię celowaną małocząsteczkową w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który jest dłuższy
   • Terapię lekami makrocząsteczkowymi w ciągu 4 tygodni lub 2 okresów półtrwania (w zależności od tego, który jest dłuższy)
   • Terapię cytotoksyczną lub inhibitory proteasomu w ciągu 2 tygodni
   • Terapię lekami immunomodulującymi w ciągu 1 tygodnia
   • Radioterapię w ciągu 1 tygodnia
4. Badani, którzy otrzymali jakikolwiek lek badawczy w ciągu 4 tygodni przed aferezą lub jednocześnie uczestniczą w innym badaniu klinicznym (z wyjątkiem następujących: badani uczestniczący w obserwacyjnych, nieinterwencyjnych badaniach klinicznych lub ci w okresie obserwacji badania interwencyjnego).
5. Pacjenci, którzy otrzymali autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych (ASCT) w ciągu 12 tygodni przed aferezą lub wcześniej otrzymali allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (bez ograniczenia czasowego).

6. Badani, którzy otrzymali szczepionki żywe lub atenuowane w ciągu 4 tygodni przed aferezą CART-BCMA.

   Uwaga: Dopuszcza się podanie inaktywowanych szczepionek wirusowych na sezonową grypę w formie zastrzyku; jednak nie dopuszcza się donosowych atenuowanych żywych szczepionek przeciw grypie.

7. Badani, którzy otrzymali którąkolwiek z poniższych terapii w ciągu 7 dni przed aferezą lub których zdaniem badacza wymagają długotrwałego stosowania takich terapii podczas badania:

   • Skumulowane stosowanie kortykosteroidów równoważne ≥ 70 mg prednizonu w ciągu 7 dni przed aferezą lub długotrwałe stosowanie kortykosteroidów w dawkach terapeutycznych podczas badania, zdaniem badacza
   • Terapia immunosupresyjna
   • Terapia choroby przeszczep przeciw gospodarzowi
   • Terapia profilaktyczna ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
8. Toksyczności wynikające z poprzednich terapii (w tym neuropatia obwodowa) nie ustąpiły całkowicie lub nie ustabilizowały się do stopnia 1 (wg NCI-CTCAE v5.0), z wyjątkiem tych, które zdaniem badacza nie wpływają na bezpieczne otrzymanie leczenia przez pacjenta (np. łysienie).
9. Jakakolwiek klinicznie istotna przeszła lub obecna historia zaburzeń OUN, takich jak zmieniony stan psychiczny, psychoza, demencja, choroby neuropoznawcze, neurodegeneracyjne lub neurozapalne (np. choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane), padaczka, drgawki, hemiplegia, afazja, udar, krwotok podpajęczynówkowy lub inne krwotoki OUN oraz ciężki uraz mózgu. U badanych z historią takich zaburzeń OUN muszą one być w pełni wyleczone co najmniej 1 rok przed podaniem.
10. Obecność przerzutów i/lub ucisku do opon mózgowych, pnia mózgu, rdzenia kręgowego lub aktywnych przerzutów do OUN; lub podejrzenie zajęcia OUN lub opon przez mnogiego szpiczaka (MM), potwierdzone rezonansem magnetycznym (MRI) lub tomografią komputerową (TK).
11. Podejrzenie zajęcia OUN lub opon przez MM (potwierdzone MRI lub TK) lub obecność innych aktywnych chorób OUN.
12. Pacjenci z białaczką komórek plazmatycznych, makroglobulinemią Waldenströma, zespołem POEMS (Polineuropatia, Organomegalia, Endokrynopatia, Białko monoklonalne, Zmiany skórne) lub amyloidozą w czasie badań przesiewowych.
13. Choroby serca: obecna niewydolność serca (klasyfikacja Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [NYHA] ≥ II stopień, Załącznik 2); ciężkie choroby serca określone przez badacza; zawał mięśnia sercowego występujący ≤ 6 miesięcy przed aferezą; niestabilna dławica piersiowa, ciężka arytmia (zdaniem badacza) lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) wykonane ≤ 3 miesiące przed aferezą.
14. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg) lub historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
15. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (inna niż procedury diagnostyczne lub biopsje) lub plazmaferezę w ciągu 4 tygodni przed aferezą lub u których spodziewane jest przeprowadzenie poważnej operacji podczas badania. Uwaga: Pacjenci planowani do zabiegów chirurgicznych w znieczuleniu miejscowym mogą uczestniczyć w badaniu. Kyfoplastyka lub wertebroplastyka nie są uważane za poważne operacje.
16. Badani obecnie otrzymujący terapię trombolityczną, przeciwzakrzepową lub przeciwpłytkową.
17. Badani z infekcjami wymagającymi podania antybiotyków dożylnie lub hospitalizacji.

18. Badani z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B; badani z dodatnim przeciwciałem przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i dodatnim RNA HCV; badani z dodatnim przeciwciałem przeciw ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); badani z dodatnim przeciwciałem w badaniu przesiewowym na kiłę;

    a) Nieaktywni/bezobjawowi nosiciele, przewlekle lub aktywnie zakażeni HBV mogą zostać włączeni, jeśli spełniają następujące kryteria: HBV DNA < 500 IU/mL (lub 2500 kopii/mL) w czasie badań przesiewowych.

19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
20. Badani z rozpoznaniem lub leczeni z powodu innych inwazyjnych nowotworów złośliwych oprócz mnogiego szpiczaka, z wyjątkiem następujących przypadków: niebarwnikowego raka skóry usuniętego chirurgicznie, wyleczonego raka szyjki macicy in situ, miejscowego raka prostaty, niskiego stopnia zaawansowania raka pęcherza moczowego, raka przewodowego in situ piersi lub nowotworów złośliwych bez nawrotu i bez leczenia w ciągu 2 lat przed rejestracją.
21. Badani uznani przez badacza za nieodpowiednich do udziału w tym badaniu klinicznym z powodu jakichkolwiek nieprawidłowości klinicznych lub laboratoryjnych lub innych przyczyn.