Klinikai vizsgálat a BCMA-célzott CAR T-sejtes injekcióval a relabált/refrakter multiplex myeloma betegek kezelésében (CART-BCMA)

Bevonási kritériumok:

1. Életkor 18 év felett (beleértve), nemtől függetlenül.
2. Multipl myeloma miatt kezelt betegek, akik legalább három kezelési vonalon átestek a myeloma ellen, és legalább a proteaszóm gátlók és immunmodulátorok kezelése után kudarcot vallottak; legalább egy teljes ciklus minden egyes kezelési vonalon, kivéve, ha az adott terápia legjobb válasza progresszióként (PD) volt dokumentálva (a 2016-ban közzétett IMWG hatékonyságértékelési kritériumok szerint, 4. függelék); a betegeknek PD-vel kell rendelkezniük az utolsó kezelés alatt vagy az azt követő 12 hónapon belül, vagy nincs válasz (nincs MR vagy jobb válasz) az utolsó kezelést követő 60 napon belül.

3. Mérhető elváltozások jelenléte a szűréskor, amelyet a következők bármelyikeként definiálunk:

   • Szerum M fehérje ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Vizelet M-fehérje szint ≥ 200 mg/24 óra
   • Szerum szabad könnyű láncok (FLC): abnormális szerum FLC arány (< 0,26 vagy > 1,65) az érintett FLC ≥ 10 mg/dL (100 mg/L) mellett
4. ECOG teljesítményállapot (1. függelék) 0-1.
5. Várható élettartam ≥ 3 hónap.

6. Megfelel az alábbi kritériumoknak a mononukleáris sejt aferézis előtt:

   Hematológia

   • Lymphoid sejtek abszolút száma ≥ 0,5×10⁹/L [Granulocyta kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) megengedett, de ezt a támogató kezelést a vizsgálati alanyok nem kaphatják a szűrési időszak laborvizsgálatai előtt 7 napon belül];
   • Abszolút neutrofil szám ≥ 1,0 ×10⁹/L [Granulocyta kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) megengedett, de az alanyok nem kaphatják ezt a támogató kezelést a szűrési időszak laborvizsgálatai előtt 7 napon belül];
   • Trombocita szám ≥ 50×10⁹/L (az alanyok nem kaphatnak vérátömlesztést a szűrési laborvizsgálat előtt 7 napon belül);
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (rekombináns humán eritropoetin megengedett) [az alanyok nem kaptak vörösvértestet (RBCS) a szűrési laborvizsgálat előtt 7 napon belül]; Szív
   • Ejekciós funkció: Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% Tüdő
   • Oxigén telítettség: Véralvadék oxigén telítettség ≥ 91% oxigénterápia nélkül Vese
   • Kreatinin clearance (CrCl) vagy glomeruláris filtrációs ráta (GFR) (Cockcroft-Gault formula) ≥ 30 mL/perc Máj
   • Teljes bilirubin (szerum) ≤ 1,5 × ULN Gilbert-kóros betegek, akiknél a szerum bilirubin szint meghaladja az 1,5 × ULN-t, a szponzor jóváhagyása után bevonhatók
   • AST és ALT ≤ 3× ULN Véralvadás
   • PT ≤ 1,5× ULN, APTT ≤ 1,5×ULN, INR ≤ 1,5×ULN
7. A perifériás vénás hozzáférés megfelel az aferézis és intravénás infúzió követelményeinek.
8. Az alanyok beleegyeztek, hogy megbízható fogamzásgátló módszert alkalmaznak a tájékoztatott beleegyezés aláírásától az infúzió utáni 1 évig. Ezek közé tartoznak, de nem korlátozódnak: tartózkodás, férfiaknál vazektómia, és ovulációt gátló progesztin alapú implantálható fogamzásgátló; Méhen belüli fogamzásgátló eszköz; Hormonokkal rendelkező méhen belüli eszköz; Nemi partner sterilizálása; Réz méhen belüli eszköz, az ovulációt gátló kombinált hormonális fogamzásgátlók megfelelő használata; Ovulációt gátló progesztin alapú fogamzásgátlók. A női alanyoknak egyidejűleg el kell kötelezniük magukat, hogy 1 év után nem adnak petesejteket (petesejt, oocyta) asszisztált reprodukcióhoz.
9. Önkéntesen vesznek részt a klinikai vizsgálatban, és aláírják a tájékoztatott beleegyezést.

Kizárási kritériumok:

1. Alanyok, akiknél ismert allergia, túlérzékenység, intolerancia vagy ellenjavallat a CART-BCMA bármely összetevőjére vagy a vizsgálatban használt gyógyszerekre (beleértve a fludarabint, ciklofoszfamidot, tocilizumabot); vagy alanyok, akik allergiásak a béta-laktam antibiotikumokra; vagy alanyok súlyos allergiás reakciók előzményével.
2. Alanyok, akik korábban bármilyen CAR-T terápiát vagy BCMA-célzott terápiát kaptak.

3. Alanyok, akik az alábbi anti-multi myeloma (anti-MM) kezeléseket kapták a megadott időkereten belül az aferézis előtt:

   • Kis molekulatömegű célzott terápia 4 héten belül vagy öt felezési időn belül, attól függően, melyik a hosszabb
   • Nagy molekulatömegű gyógyszeres kezelés 4 héten belül vagy 2 felezési időn belül (attól függően, melyik a hosszabb)
   • Cytotoxikus terápia vagy proteaszóm gátló 2 héten belül
   • Immunmodulátor gyógyszeres kezelés 1 héten belül
   • Sugárterápia 1 héten belül
4. Alanyok, akik bármilyen vizsgálati gyógyszert kaptak az aferézis előtt 4 héten belül, vagy egyidejűleg részt vesznek egy másik klinikai vizsgálatban (kivéve: alanyok, akik megfigyelési, nem beavatkozó klinikai vizsgálatokban vesznek részt, vagy akik egy beavatkozó klinikai vizsgálat követési időszakában vannak).
5. Betegek, akik autológ hematopoetikus őssejt transzplantációt (ASCT) kaptak az aferézis előtt 12 héten belül, vagy korábban allogén őssejt transzplantációt kaptak (időkorlát nélkül).

6. Alanyok, akik élő vagy gyengített vakcinákat kaptak a CART-BCMA aferézis előtt 4 héten belül.

   Megjegyzés: A szezonális influenza inaktivált vírus vakcinájának injekciós beadása megengedett; azonban az orrban alkalmazott gyengített élő influenza vakcina nem megengedett.

7. Alanyok, akik az alábbi kezelések bármelyikét kapták az aferézis előtt 7 napon belül, vagy akikről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy hosszú távon igényelnek ilyen kezelést a vizsgálat alatt:

   • Kumulatív kortikoszteroid használat, amely egyenértékű ≥ 70 mg prednizolonnal az aferézis előtt 7 napon belül, vagy hosszú távú terápiás dózisú kortikoszteroid kezelés a vizsgálat alatt, ahogy a vizsgáló megítéli
   • Immunszuppresszív terápia
   • Transzplantátum versus gazda betegség terápia
   • Központi idegrendszer (CNS) profilaktikus terápia
8. A korábbi kezelésekből származó toxicitások (beleértve a perifériás neuropátiát) nem oldódtak fel teljesen vagy nem stabilizálódtak 1. fokra (NCI-CTCAE v5.0 szerint), kivéve azokat, amelyekről a vizsgáló úgy ítéli, hogy nem befolyásolják a beteg biztonságos kezelését (pl. hajhullás).
9. Bármilyen klinikailag jelentős múltbeli vagy jelenlegi CNS rendellenesség előzménye, mint például megváltozott mentális állapot, pszichózis, demencia, neurokognitív, neurodegeneratív vagy neuroinflammatórikus betegségek (pl. Alzheimer-kór, Parkinson-kór, sclerosis multiplex), epilepszia, görcsrohamok, hemiplegia, afázia, stroke, szubarachnoidális vérzés vagy egyéb CNS vérzés, és súlyos traumás agysérülés. Az ilyen CNS változások előzményével rendelkező alanyoknak legalább 1 évvel az adás előtt teljesen fel kellett épülniük.
10. Agyhártya, agytörzs, gerincvelő áttét és/vagy kompresszió, vagy aktív CNS áttét jelenléte; vagy gyanú a myeloma (MM) általi CNS vagy agyhártya érintettségre, amelyet mágneses rezonancia (MRI) vagy számítógépes tomográfia (CT) igazol.
11. Gyanú a myeloma (MM) általi CNS vagy agyhártya érintettségre (MRI vagy CT által igazolva), vagy más aktív CNS betegség jelenléte.
12. Plazmasejtes leukémia, Waldenström-makroglobulinémia, POEMS szindróma (Polyneuropathia, Organomegalia, Endokrinopathia, Monoklonális fehérje, Bőrváltozások) vagy amyloidosis a szűréskor.
13. Szívbetegségek: Jelenlegi szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] osztályozás ≥ II. osztály, 2. függelék); a vizsgáló által meghatározott súlyos szívbetegségek; az aferézis előtt ≤ 6 hónappal bekövetkezett myocard infarctus; instabil angina pectoris, súlyos arrhythmia (ahogy a vizsgáló megítéli), vagy coronaria arteria bypass grafting (CABG) végrehajtása az aferézis előtt ≤ 3 hónappal.
14. Rosszul kontrollált hypertonia (szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm), vagy hypertoniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia előzménye.
15. Betegek, akik nagyobb műtéten estek át (diagnosztikai eljárások vagy biopsziák kivételével) vagy plazmaferezisen az aferézis előtt 4 héten belül, vagy akikről várható, hogy nagyobb műtéten esnek át a vizsgálat alatt. Megjegyzés: A helyi érzéstelenítés alatt tervezett műtéti eljárásokra szánt betegek részt vehetnek a vizsgálatban. Kifoplasztika vagy vertebroplasztika nem számít nagyobb műtétnek.
16. Alanyok, akik jelenleg trombolitikus, anticoaguláns vagy antiplatelet terápiát kapnak.
17. Alanyok fertőzésekkel, amelyek intravénás antibiotikum beadást vagy kórházi kezelést igényelnek.

18. Alanyok aktív hepatitis B-vel; alanyok, akiknél hepatitis C vírus (HCV) antitest pozitív és HCV RNS pozitív; alanyok, akiknél humán immunhiány vírus (HIV) antitest pozitív; alanyok, akiknél szifilisz szűrő antitest pozitív;

    a) Nem aktív/asymptomatikus hordozó, krónikus vagy aktív HBV-fertőzött alanyok bevonhatók, ha megfelelnek az alábbi kritériumoknak: HBV dezoxiribonukleinsav (DNS) < 500 IU/mL (vagy 2500 másolat/mL) a szűréskor.

19. Terhes vagy szoptató nők.
20. Alanyok, akiknél más invazív malignus tumor diagnosztizálva vagy kezelve volt a myeloma kivételével, kivéve a következő eseteket: műtétileg eltávolított nem melanóma bőrrák, gyógyult méhnyakrák in situ, lokalizált prosztatarák, alacsony stádiumú hólyagrák, emlő ductus carcinoma in situ, vagy malignus tumorok, amelyeknél nincs recidíva és kezelés a bevonás előtt 2 éven belül.
21. Alanyok, akiket a vizsgáló bármely klinikai vagy laboratóriumi abnormitás vagy más ok miatt alkalmatlannak ítél a klinikai vizsgálatban való részvételre.