ペムブロリズマブおよびレンバチニブ併用療法による再発性淡明細胞型腎細胞癌患者のペムブロリズマブ補助療法失敗後の治療 (PRELUDE)

選択基準：

• 男性または女性
• インフォームド・コンセント取得時点で年齢が18歳以上
• 明細胞成分を含む腎細胞癌（RCC）の組織学的確認があること
• 局所再発/転移性疾患（米国癌合同委員会のStage IVに相当）を有すること
• 肉腫様特徴を有するRCC患者も本研究に参加可能

• 参加者は、術後補助療法として投与されたペムブロリズマブによる治療で疾患進行を示していること。
  ペムブロリズマブ治療進行は、以下の基準をすべて満たすことと定義される：

  1. 術後補助療法として少なくとも2回のペムブロリズマブ投与を受けていること
  2. RECIST v1.1に定義されるように、術後補助ペムブロリズマブ投与後に疾患進行が確認されていること。
     PDの初期証拠は、急速な臨床的進行（付録4で定義）がない場合、最初に文書化された疾患進行の日から4週間以上経過した時点で第2回評価により確認されること。
  3. 進行性疾患が、術後補助ペムブロリズマブ最終投与から12ヶ月以内に文書化されていること
  4. 進行性疾患はiRECISTに従って判定されること。
     この判定は試験責任医師によって行われる。
     疾患進行が確認された場合、疾患進行文書化の最初の日付が疾患進行日とみなされる。
• 男性参加者：男性参加者は、治療期間中およびペムブロリズマブ最終投与後少なくとも120日間、レンバチニブ最終投与後30日間（いずれか遅い方）、本試験プロトコル付録3に詳細記載の避妊法を使用することに同意し、この期間中の精子提供を控えることに同意すること。
• 女性参加者：女性参加者は、妊娠していない（付録3参照）、授乳中でない、かつ以下の条件の少なくとも1つを満たす場合に参加資格がある：付録3で定義されるように妊娠可能女性（WOCBP）でない、またはWOCBPであり、治療期間中および研究治療最終投与後、ペムブロリズマブ投与後少なくとも120日間、またはレンバチニブ投与後30日間（いずれか遅い方）の間、付録3の避妊ガイダンスに従うことに同意し、この期間中の卵子提供を控えることに同意すること。
• スクリーニング時に新たに検出された中枢神経系（CNS）転移のある無症候性患者は、放射線治療または手術を受けた後、本研究に参加可能。
  測定可能な疾患はCNS外に存在すること。
  プロトコル登録前に、CNS焦点治療（手術または放射線治療）をプロトコル治療開始から30日以上前に受けた患者には、造影剤を用いた脳CTまたは脳MRIによる更新されたCNS画像が必要である。
• 評価可能な国際転移性RCCデータベースコンソーシアム（IMDC）リスクスコア
• 以前の抗癌療法による有害事象（AE）がある参加者は、試験責任医師の判断で臨床的に有意でない場合を除き、Grade 1以下またはベースラインに回復していること。
  ホルモン補充療法で適切に治療されている内分泌関連AEのある参加者は参加可能。
• 参加者（または該当する場合の法的に受理可能な代理人）が試験のための書面によるインフォームド・コンセントを提供すること
• RECIST 1.1に基づく測定可能な疾患を有すること。
  以前に照射された領域にある病変は、そのような病変で進行が実証されている場合、測定可能とみなされる。
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0から1（KPS >70）であること。
  ECOGの評価は、研究介入の初回投与7日前以内に行われること。
• 以下の表（表4）で定義される適切な臓器機能を有すること。
  検査は研究介入開始14日前以内に採取されること
• 抗高血圧薬の有無にかかわらず、適切に管理された血圧（BP）を有し、割り当て1週間前以内に抗高血圧薬の変更なくBP ≤150/90 mm Hgと定義されること
• プロトコル要件を遵守する能力
• 患者または患者の法的代理人が書面によるインフォームド・コンセントを提供できること。
  標準医療の一部ではない研究関連手順の実施前に自発的な書面による同意が与えられ、患者が将来の医療に不利益なくいつでも同意を撤回できることが理解されること

除外基準：

• ペムブロリズマブによる術後補助療法後の最初の治療としての抗癌療法による治療
• ペムブロリズマブ以外の術後補助治療
• 非明細胞RCC患者
• 症候性、未治療、または積極的に進行中のCNS転移（患者に頭蓋内出血または脊髄出血の病歴がない；患者が研究治療開始7日前以内に定位放射線治療、14日前以内に全脳放射線治療、または28日前以内に神経外科的切除を受けていない；有意な血管原性浮腫の証拠がない；患者がCNS疾患の治療としてコルチコステロイドを継続的に必要としないが、安定投与量での抗けいれん薬療法は許可される；小脳または大脳半球に限局したCNS転移で、中脳、橋、延髄、または脊髄への転移がない；CNS指向治療完了から研究治療開始までの間に中間進行の証拠がない）
• 既知の癌性髄膜炎または癌性髄膜炎
• 制御不能な腫瘍関連疼痛を伴う症候性病変（例：骨転移または神経圧迫を引き起こす転移；制御不能な胸水、心嚢液貯留、または反復的ドレナージ処置を必要とする腹水）
• 中等度から重度の肝機能障害（Child-Pugh BまたはC）
• 症候性高カルシウム血症（イオン化カルシウム > 1.5 mmol/L、カルシウム > 12 mg/dL、または補正カルシウム > ULN）またはビスホスホネート療法またはデノスマブの継続的使用を必要とする症候性高カルシウム血症
• スクリーニング5年以内の腎癌以外の悪性腫瘍の病歴（子宮頸部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、限局性前立腺癌、乳管上皮内癌、またはStage I子宮癌を除く）
• サイクル1のDay 1の14日前以内のRCCに対する放射線治療。疼痛管理の適応で単回照射放射線治療を受けている患者は参加可能
• 活動性結核
• 研究治療開始3週間以内の大手術。
  注：大手術後の適切な創傷治癒は、経過時間に関係なく臨床的に評価され、適格性が判断される。
  小手術（例：腫瘍生検、血管アクセスデバイス留置）は研究治療開始10日前までに行われること。
  以前の手術からの臨床的に関連する継続的合併症のある患者は不適格
• 妊娠中または授乳中、または研究治療期間中の妊娠意思
• 研究治療開始4週間以内の重度感染症
• 研究治療開始4週間以内の生ワクチン接種。
  不活化ワクチンの投与は許可される。
  注：COVID-19ワクチンに関する情報はセクション5.3.2を参照
• 研究治療開始4週間以内の全身性免疫刺激薬による治療。
• 研究治療開始2週間以内の全身性免疫抑制薬（例：コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗TNF-α剤）による治療。ただし、急性または低用量全身性免疫抑制薬（例：>10 mg/日経口プレドニゾンまたは同等）を投与された患者、慢性閉塞性肺疾患または喘息のためのコルチコステロイドを投与された患者、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は除く
• 研究治療開始2週間以内の治療用経口または静注抗菌薬による治療
• 以前の同種幹細胞または実質臓器移植
• 試験薬の使用を禁忌とする他の疾患、結果の解釈に影響を与える可能性のある疾患、または治療合併症の高リスクを患者に与える可能性のある疾患
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴。
  注：地域の保健当局によって義務付けられない限り、HIV検査は不要
• 同時活動性B型肝炎（HBsAg陽性および/または検出可能なHBV DNAと定義）およびC型肝炎ウイルス（抗HCV抗体陽性および検出可能なHCV RNAと定義）感染、またはHBVまたはHCVに対する抗ウイルス療法による現在の治療
• 活動性または自己免疫疾患または免疫不全の病歴（例：重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、血管炎、または糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬性関節炎）。ただし、自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者、インスリン療法を受けている制御された1型糖尿病患者、湿疹、乾癬、単純性苔癬、または皮膚症状のみの白斑（以下の条件をすべて満たす場合に適格：皮疹が体表面積の10%未満、ベースラインで疾患が十分に制御されており、低効力局所コルチコステロイドのみを必要とする、過去12ヶ月以内に基礎疾患の急性増悪がなく、ソラレン併用紫外線療法、放射線療法、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害薬、または高効力または経口コルチコステロイドを必要としない）のある患者は除く。
• 特発性肺線維症、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎、または特発性肺炎の病歴、またはスクリーニング胸部CTスキャンでの活動性肺炎の証拠
• 吸収不良症候群またはレンバチニブの吸収に影響を与える可能性のある他の状態
• ガラクトース不耐症、ラップ乳糖分解酵素欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良の稀な遺伝性問題を有する患者。
• 最適な抗高血圧治療にもかかわらず、持続的血圧 > 150 mmHg収縮期または > 90 mmHg拡張期と定義される制御不能な高血圧
• 消化管（GI）に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、急性膵炎、膵管または胆管の急性閉塞、虫垂炎、胆管炎、胆嚢炎、憩室炎、胃出口閉塞、または炎症性腸疾患（例：クローン病、潰瘍性大腸炎）。
• ランダム化前12ヶ月以内の脳卒中（一過性脳虚血発作を含む）、心筋梗塞、または他の症候性虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント。無症候性でスクリーニング時安定しており、初回投与1週間以上前から低分子量ヘパリンまたは直接第Xa因子阻害剤リバーロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンで治療されている偶発性肺塞栓症（PE）または深部静脈血栓症（DVT）の診断を受けた被験者は許可される
• 尿蛋白 ≥1 g/24時間。
  注：尿試験紙検査（尿分析）で蛋白尿 ≥2+（≥100 mg/dL）の参加者は、蛋白尿の定量的評価のために24時間尿採取を行う。
  注：尿蛋白検査には尿試験紙が推奨されるが、尿試験紙の使用が不可能な場合は尿分析を使用可能
• 研究介入初回投与から12ヶ月以内の臨床的に有意な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会Class IIIまたはIVうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血管障害、または血行動態不安定を伴う不整脈を含む）。
  注：医学的に制御された不整脈は許可される。
• 多門造影法（MUGA）または心エコー図（ECHO）により測定された、施設（または地域検査室）正常範囲以下の左室駆出率（LVEF）
• 臨床的に有意な心室性不整脈の病歴、または構造的心疾患、冠動脈疾患、臨床的に有意な電解質異常などの心室性不整脈のリスク因子
• 先天性QT症候群の病歴。
• ランダム化14日前以内の心電図（ECG）によるFridericia式補正QT間隔（QTcF） > 480 ms
• サイクル1のDay 1の6ヶ月前以内の有意な血管疾患（例：外科的修復を必要とする大動脈瘤または動脈解離、または最近の末梢動脈血栓症）。
• 出血素因または有意な凝固障害の証拠。
• 研究治療開始6ヶ月前以内の腹部または気管食道瘻、腸閉塞、消化管（GI）穿孔、または腹腔内膿瘍。
  腹腔内膿瘍の完全治癒は研究治療開始前に確認されること。
  既存のGrade 3以上の消化管または非消化管瘻
• クマリン系薬剤（例：ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤ダビガトラン、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による併用抗凝固療法
• 消化管閉塞の臨床的徴候または症状、または定期的な経腸外水分補給、経腸外栄養、またはチューブ栄養の必要性
• 主要血管の巻き込みまたは浸潤、または腫瘍内空洞化の放射線学的証拠。
  注：レンバチニブ療法後の腫瘍縮小/壊死に関連する重度出血の潜在的なリスクのため、主要血管への近接度を考慮すべき
• 研究治療開始3ヶ月前以内の臨床的に有意な血尿、吐血、喀血、または他の有意な出血の病歴（例：肺出血）。
• 重篤な活動性潰瘍、または未治療の骨折
• 高血圧性クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴
• ペムブロリズマブ製剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症。
  ペムブロリズマブおよび/またはその賦形剤に対する重度の過敏症（Grade 3以上）。
  有害事象により術後補助ペムブロリズマブを中止した
• キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴
• レンバチニブ製剤のいずれかの成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症
• 試験の要件への協力に支障をきたす精神疾患または物質乱用障害
• 治療責任医師の意見で、研究結果を混乱させる可能性のある、参加者の研究全期間への参加を妨げる、または参加者の最善の利益にならない状態、治療、検査異常、または他の状況の病歴または現在の証拠。