Pembrolizumab más Lenvatinib en Pacientes con ccRCC Recurrente que Fracasan en el Tratamiento Adyuvante con Pembrolizumab (PRELUDE)

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer
• Edad >18 años en el momento de firmar el consentimiento informado
• Confirmación histológica de CCR con componente de células claras
• Tiene enfermedad localmente recurrente/metastásica (es decir, estadio IV según el Comité Conjunto Americano del Cáncer)
• Los pacientes con CCR con características sarcomatoides también están permitidos en este estudio

• Los participantes deben haber progresado en el tratamiento con Pembrolizumab administrado como tratamiento adyuvante. La progresión del tratamiento con Pembrolizumab se define cumpliendo todos los siguientes criterios:

  1. Ha recibido al menos 2 dosis de Pembrolizumab como tratamiento adyuvante
  2. Ha demostrado progresión de la enfermedad después de Pembrolizumab adyuvante según lo definido por RECIST v1.1. La evidencia inicial de PD debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas después de la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad, en ausencia de progresión clínica rápida (como se define en el Apéndice 4).
  3. La enfermedad progresiva se ha documentado dentro de los 12 meses posteriores a la última dosis de Pembrolizumab adyuvante
  4. La enfermedad progresiva se determina según iRECIST. Esta determinación la realiza el investigador. Una vez confirmada la progresión de la enfermedad, la fecha inicial de documentación de la progresión de la enfermedad se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.
• Participantes masculinos: Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis de Pembrolizumab y 30 días después de la última dosis de Lenvatinib, y aceptar abstenerse de donar esperma durante este período.
• Participantes femeninas: Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (ver Apéndice 3), no está amamantando, y cumple al menos una de las siguientes condiciones: No es una mujer con potencial de procrear (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de pembrolizumab o 30 días después de lenvatinib, lo que ocurra último, después de la última dosis del tratamiento del estudio y acepta abstenerse de donar óvulos durante este período.
• Los pacientes asintomáticos con metástasis del sistema nervioso central (SNC) recién detectadas en el cribado son elegibles para el estudio después de recibir radioterapia o cirugía. Debe haber enfermedad medible fuera del SNC. Antes de la inscripción en el protocolo, se requiere una actualización de la imagen del SNC con tomografía computarizada cerebral con contraste o resonancia magnética cerebral para los pacientes que han recibido tratamiento focal del SNC (ya sea por cirugía o por RT) ≥ 30 días desde el inicio del tratamiento del protocolo.
• Puntuaciones de riesgo evaluables del Consorcio Internacional de Base de Datos de CCR Metastásico (IMDC)
• Los participantes que tienen EA debido a terapias anticancerosas previas deben haberse recuperado hasta ≤Grado 1 o línea de base, a menos que los eventos adversos sean clínicamente no significativos según la opinión del investigador. Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino que están adecuadamente tratados con reemplazo hormonal son elegibles.
• El participante (o representante legalmente aceptable si corresponde) proporciona consentimiento informado por escrito para el ensayo
• Tener enfermedad medible según RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones
• Tener un estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1 (KPS >70). La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Tener función orgánica adecuada según se define en la siguiente tabla (Tabla 4). Las pruebas de laboratorio deben recogerse dentro de los 14 días previos al inicio de la intervención del estudio
• Tiene la presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como PA ≤150/90 mm Hg sin cambio en los medicamentos antihipertensivos dentro de 1 semana antes de la asignación
• Capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo
• El paciente o el representante legal del paciente debe poder proporcionar consentimiento informado por escrito. Debe darse consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, entendiendo que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura

Criterios de exclusión:

• Tratamiento con cualquier terapia anticancerosa como terapia de primera línea después de la terapia adyuvante con pembrolizumab
• Tratamientos adyuvantes distintos de Pembrolizumab
• Pacientes con CCR no de células claras
• Metástasis del SNC sintomáticas, no tratadas o en progresión activa (el paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal; el paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de cerebro completo dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio, o resección neuroquirúrgica dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio; no hay evidencia de edema vasogénico significativo; el paciente no tiene necesidad continua de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC, pero se permite terapia anticonvulsivante a dosis estable; metástasis del SNC limitadas al cerebelo o la región supratentorial, sin metástasis en el mesencéfalo, puente, bulbo raquídeo o médula espinal; no hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el inicio del tratamiento del estudio)
• Tiene enfermedad leptomeníngea conocida o meningitis carcinomatosa
• Dolor tumoral no controlado por lesiones sintomáticas (por ejemplo, metástasis óseas o metástasis que causan compresión nerviosa; derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes).
• Deterioro hepático moderado a grave (Child-Pugh B o C)
• Hipercalcemia sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio corregido > LSN) o hipercalcemia sintomática que requiera uso continuo de terapia con bisfosfonatos o denosumab
• Antecedentes de malignidad distinta del carcinoma renal dentro de los 5 años previos al cribado, con excepción de in situ del cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer uterino en estadio I
• Radioterapia para CCR dentro de los 14 días previos al Día 1 del Ciclo 1. Los pacientes que reciben radioterapia de fracción única administrada para la indicación de control del dolor son elegibles
• Tuberculosis activa
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 3 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. Nota: La cicatrización adecuada de la herida después de una cirugía mayor debe evaluarse clínicamente, independientemente del tiempo transcurrido para la elegibilidad. Las cirugías menores (por ejemplo, biopsia de tumor, colocación de dispositivo de acceso vascular) deben realizarse al menos 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes con complicaciones clínicamente relevantes en curso de una cirugía previa no son elegibles
• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas. Nota: consulte la Sección 5.3.2 para obtener información sobre las vacunas COVID-19
• Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (por ejemplo, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-alfa) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, con excepciones para pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica aguda o a baja dosis (por ejemplo, >10 mg/día de prednisona oral o equivalente), y pacientes que recibieron corticosteroides para enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma, o corticosteroides a baja dosis para hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio
• Trasplante previo de células madre alogénicas u órgano sólido
• Cualquier otra enfermedad que contraindique el uso de un fármaco en investigación, pueda afectar la interpretación de los resultados o pueda poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento
• Tiene antecedentes conocidos de infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Nota: No se requiere prueba de VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local
• Infección concurrente activa por Hepatitis B (definida como HBsAg positivo y/o ADN del VHB detectable) y virus de la Hepatitis C (definida como anti-HCV Ab positivo y ARN del VHC detectable) o tratamiento actual con terapia antiviral para VHB o VHC
• Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o antecedentes (por ejemplo, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, vasculitis o glomerulonefritis, esclerosis múltiple, artritis psoriásica) con excepciones de pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad, pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina, pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (son elegibles siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones: la erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal, la enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia, no ha habido exacerbaciones agudas de la condición subyacente que requieran psoraleno más ultravioleta, radiación, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de calcineurina orales o corticosteroides de alta potencia u orales dentro de los 12 meses anteriores).
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizativa (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado
• Síndrome de malabsorción o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
• Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo
• Tumores que invaden el tracto gastrointestinal, enfermedad de úlcera péptica activa, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o biliar, apendicitis, colangitis, colecistitis, diverticulitis, obstrucción de la salida gástrica o enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio), infarto de miocardio u otro evento isquémico sintomático, o evento tromboembólico dentro de los 12 meses antes de la aleatorización, los sujetos con diagnóstico de EP o TVP incidental dentro de los 12 meses están permitidos si son asintomáticos y estables en el cribado tratados con heparinas de bajo peso molecular o los inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán durante al menos 1 semana antes de la primera dosis
• Tiene proteína en orina ≥1 g/24 horas. Nota: Los participantes con proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dL) en la prueba de tira reactiva de orina (uroanálisis) se someterán a recolección de orina de 24 horas para evaluación cuantitativa de proteinuria. Nota: La tira reactiva de orina es el método preferido para analizar proteínas urinarias; sin embargo, se puede usar uroanálisis si el uso de tiras reactivas de orina no es factible
• Tiene enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York, angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica. Nota: Se permitiría arritmia médicamente controlada.
• Tiene una FEVI por debajo del rango normal institucional (o del laboratorio local), según lo determinado por adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECO)
• Antecedentes de disritmias ventriculares clínicamente significativas o factores de riesgo para disritmias ventriculares como enfermedad estructural cardíaca, enfermedad coronaria, anomalías electrolíticas clínicamente significativas
• Antecedentes de síndrome de QT congénito.
• Intervalo QT corregido con el uso de la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms por ECG dentro de los 14 días antes de la aleatorización
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico o disección arterial que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses previos al Día 1 del Ciclo 1.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa.
• Fístula abdominal o traqueoesofágica, obstrucción intestinal o perforación gastrointestinal (GI), o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio. Debe confirmarse la curación completa de un absceso intraabdominal antes del inicio del tratamiento del estudio. Tiene fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente ≥ Grado 3
• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (por ejemplo, warfarina), inhibidor directo de la trombina dabigatrán, inhibidor directo del factor Xa betrixabán o inhibidores plaquetarios (por ejemplo, clopidogrel)
• Signos o síntomas clínicos de obstrucción GI o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda
• Tiene evidencia radiográfica de englobamiento o invasión de un vaso sanguíneo principal, o de cavitación intratumoral. NOTA: Debe considerarse el grado de proximidad a los vasos sanguíneos principales debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis tumoral después de la terapia con lenvatinib
• Hematuria, hematemesis, hemoptisis clínicamente significativas u otros antecedentes de sangrado significativo (por ejemplo, hemorragia pulmonar) dentro de los 3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Úlcera activa grave o fractura ósea no tratada
• Antecedentes previos de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación de pembrolizumab. Tiene hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes. Ha discontinuado Pembrolizumab adyuvante debido a un evento adverso
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación de lenvatinib
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia, anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea en el mejor interés del participante participar, según la opinión del investigador tratante.