Pembrolizumab Plus Lenvatinib chez les patients atteints de ccRCC récurrent après échec du traitement adjuvant par pembrolizumab (PRELUDE)

Critères d'inclusion :

• Homme ou femme
• Âge > 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé
• Confirmation histologique de CCR avec une composante à cellules claires
• Présence d'une maladie localement récurrente/métastatique (c'est-à-dire, stade IV selon l'American Joint Committee on Cancer)
• Les patients atteints de CCR avec des caractéristiques sarcomatoïdes sont également autorisés dans cette étude

• Les participants doivent avoir progressé sous traitement par Pembrolizumab administré en traitement adjuvant. La progression sous traitement par Pembrolizumab est définie par la satisfaction de tous les critères suivants :

  1. A reçu au moins 2 doses de Pembrolizumab en traitement adjuvant
  2. A démontré une progression de la maladie après le Pembrolizumab adjuvant, définie par RECIST v1.1. La première preuve de PD doit être confirmée par une deuxième évaluation au moins 4 semaines après la date de la première progression documentée, en l'absence de progression clinique rapide (comme défini dans l'annexe 4).
  3. La maladie progressive a été documentée dans les 12 mois suivant la dernière dose de Pembrolizumab adjuvant
  4. La maladie progressive est déterminée selon iRECIST. Cette détermination est faite par l'investigateur. Une fois la progression de la maladie confirmée, la date initiale de documentation de la progression sera considérée comme la date de progression de la maladie.
• Participants masculins : Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception comme détaillé dans l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose de Pembrolizumab et 30 jours après la dernière dose de Lenvatinib, et accepter de s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période.
• Participants féminines : Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte (voir annexe 3), n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique : N'est pas une femme en âge de procréer (FEP) comme défini dans l'annexe 3 OU Une FEP qui accepte de suivre les directives contraceptives de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après le pembrolizumab ou 30 jours après le lenvatinib, selon la dernière échéance, après la dernière dose du traitement de l'étude, et accepte de s'abstenir de faire un don d'ovocytes pendant cette période.
• Les patients asymptomatiques avec des métastases du système nerveux central (SNC) nouvellement détectées lors du dépistage sont éligibles pour l'étude après avoir reçu une radiothérapie ou une chirurgie. Une maladie mesurable doit être présente en dehors du SNC. Avant l'inclusion dans le protocole, une imagerie actualisée du SNC avec un scanner cérébral avec contraste ou une IRM cérébrale est requise pour les patients ayant reçu un traitement focal sur le SNC (soit par chirurgie, soit par RT) ≥ 30 jours après le début du traitement du protocole.
• Scores de risque évaluables de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC)
• Les participants qui ont des EA dus à des thérapies anticancéreuses antérieures doivent avoir récupéré jusqu'à ≤ Grade 1 ou à la valeur initiale, sauf si les événements indésirables sont cliniquement non significatifs selon l'avis de l'investigateur. Les participants avec des EA liés au système endocrinien qui sont traités de manière adéquate par un traitement hormonal substitutif sont éligibles.
• Le participant (ou un représentant légalement acceptable le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai
• Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions
• Avoir un état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 (KPS > 70). L'évaluation de l'ECOG doit être réalisée dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Avoir une fonction organique adéquate comme définie dans le tableau suivant (Tableau 4). Les tests de laboratoire doivent être collectés dans les 14 jours précédant le début de l'intervention de l'étude
• A une tension artérielle adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA ≤ 150/90 mm Hg sans changement des médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant l'attribution
• Capacité à se conformer aux exigences du protocole
• Le patient ou son représentant légal doit être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, avec la compréhension que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice pour ses soins médicaux futurs

Critères d'exclusion :

• Traitement avec toute thérapie anticancéreuse comme première ligne de traitement après un traitement adjuvant par pembrolizumab
• Traitements adjuvants autres que le Pembrolizumab
• Patients atteints de CCR non à cellules claires
• Métastases du SNC symptomatiques, non traitées ou en progression active (le patient n'a pas d'antécédents d'hémorragie intracrânienne ou médullaire ; le patient n'a pas subi de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude, de radiothérapie encéphalique totale dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude, ou de résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude ; pas de preuve d'œdème vasogénique significatif ; le patient n'a pas besoin de corticostéroïdes en continu comme traitement pour la maladie du SNC, mais un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé ; métastases du SNC limitées au cervelet ou à la région sus-tentorielle, pas de métastases au mésencéphale, au pont, à la moelle allongée ou à la moelle épinière ; pas de preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé vers le SNC et le début du traitement de l'étude)
• Présence connue d'une maladie leptoméningée ou d'une méningite carcinomateuse
• Douleur liée à la tumeur non contrôlée ou lésions symptomatiques (par exemple, métastases osseuses ou métastases causant une compression nerveuse ; épanchement pleural, péricardique ou ascite non contrôlé nécessitant des procédures de drainage répétées).
• Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C)
• Hypercalcémie symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL, ou calcium corrigé > LNS) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant une utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates ou denosumab
• Antécédents de malignité autre qu'un carcinome rénal dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un carcinome cutané non mélanome, d'un cancer de la prostate localisé, d'un carcinome canalaire in situ, ou d'un cancer de l'utérus de stade I
• Radiothérapie pour le CCR dans les 14 jours précédant le Jour 1 du Cycle 1. Les patients qui reçoivent une radiothérapie en fraction unique pour le contrôle de la douleur sont éligibles
• Tuberculose active
• Procédure chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant le début du traitement de l'étude. Remarque : La cicatrisation adéquate après une chirurgie majeure doit être évaluée cliniquement, indépendamment du temps écoulé pour l'éligibilité. Les chirurgies mineures (par exemple, biopsie tumorale, mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire) doivent être réalisées au moins 10 jours avant le début du traitement de l'étude. Les patients avec des complications cliniquement pertinentes persistantes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles
• Grossesse ou allaitement, ou intention de devenir enceinte pendant le traitement de l'étude
• Infection sévère dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée. Remarque : veuillez vous référer à la section 5.3.2 pour des informations sur les vaccins COVID-19
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (par exemple, corticostéroïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti-TNF-alpha) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude, à l'exception des patients ayant reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus ou à faible dose (par exemple, > 10 mg/jour de prednisone orale ou équivalent), et des patients ayant reçu des corticostéroïdes pour une maladie pulmonaire obstructive chronique ou de l'asthme, ou de faibles doses de corticostéroïdes pour une hypotension orthostatique ou une insuffisance surrénale
• Traitement avec des antibiotiques oraux ou IV thérapeutiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude
• Transplantation allogénique de cellules souches ou d'organe solide antérieure
• Toute autre maladie qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats, ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : Aucun test VIH n'est requis sauf si exigé par les autorités sanitaires locales
• Infection concomitante active par le virus de l'hépatite B (définie par HBsAg positif et/ou ADN du VHB détectable) et le virus de l'hépatite C (définie par anticorps anti-VHC positif et ARN du VHC détectable) ou traitement actuel par une thérapie antivirale pour le VHB ou le VHC
• Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ou d'immunodéficience (par exemple, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, vascularite, ou glomérulonéphrite, sclérose en plaques, arthrite psoriasique) à l'exception des patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie liée à une maladie auto-immune, des patients diabétiques de type 1 contrôlés sous régime insulinique, des patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique, ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (sont éligibles à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies : l'éruption doit couvrir < 10 % de la surface corporelle, la maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance, aucune occurrence d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant un traitement par psoralène plus ultraviolet, radiothérapie, méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine oraux, ou corticostéroïdes à haute puissance ou oraux dans les 12 mois précédents).
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie médicamenteuse, ou de pneumonie idiopathique, ou preuve de pneumonie active sur le scanner thoracique de dépistage
• Syndrome de malabsorption ou toute autre condition pouvant affecter l'absorption du lenvatinib.
• Patients avec des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.
• Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal
• Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère gastroduodénal actif, pancréatite aiguë, obstruction aiguë du canal pancréatique ou biliaire, appendicite, angiocholite, cholécystite, diverticulite, sténose du pylore, ou maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique).
• Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire), infarctus du myocarde, ou autre événement ischémique symptomatique, ou événement thromboembolique dans les 12 mois avant la randomisation, les sujets avec un diagnostic d'EP ou de TVP incidentale dans les 12 mois sont autorisés s'ils sont asymptomatiques et stables au dépistage traités par héparines de bas poids moléculaire ou les inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban, ou apixaban pendant au moins 1 semaine avant la première dose
• A une protéinurie ≥ 1 g/24 heures. Remarque : Les participants avec une protéinurie ≥ 2+ (≥ 100 mg/dL) au test par bandelette urinaire (analyse d'urine) subiront une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Remarque : La bandelette urinaire est la méthode préférée pour tester la protéinurie, cependant, l'analyse d'urine peut être utilisée si l'utilisation de bandelettes urinaires n'est pas réalisable
• Présence d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois suivant la première dose de l'intervention de l'étude, y compris une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, une angine instable, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, ou une arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique. Remarque : Une arythmie médicalement contrôlée serait permise.
• A une FEVG inférieure à la plage normale de l'institution (ou du laboratoire local), déterminée par une acquisition multigate (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
• Antécédents de dysrythmies ventriculaires cliniquement significatives ou facteurs de risque de dysrythmies ventriculaires tels qu'une cardiopathie structurelle, une coronaropathie, des anomalies électrolytiques cliniquement significatives
• Antécédents de syndrome du QT congénital.
• Intervalle QT corrigé avec la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms par ECG dans les 14 jours avant la randomisation
• Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique ou dissection artérielle nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le Jour 1 du Cycle 1.
• Preuve d'un diathèse hémorragique ou d'une coagulopathie significative.
• Fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, occlusion intestinale, ou perforation gastro-intestinale (GI), ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois avant le début du traitement de l'étude. La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant le début du traitement de l'étude. A une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante ≥ Grade 3
• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (par exemple, warfarine), l'inhibiteur direct de la thrombine dabigatran, l'inhibiteur direct du facteur Xa betrixaban, ou des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, clopidogrel)
• Signes ou symptômes cliniques d'obstruction GI ou nécessité d'une hydratation parentérale, d'une nutrition parentérale, ou d'une alimentation par sonde de routine
• Preuve radiographique d'envahissement ou d'invasion d'un vaisseau sanguin majeur, ou de cavitation intratumorale. NOTE : Le degré de proximité des vaisseaux sanguins majeurs doit être considéré en raison du risque potentiel d'hémorragie sévère associée à la réduction/nécrose tumorale suite au traitement par lenvatinib
• Hématurie, hématémèse, hémoptysie cliniquement significative ou autres antécédents de saignement significatif (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 3 mois précédant le début du traitement de l'étude.
• Ulcère actif sévère, ou fracture osseuse non traitée
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Hypersensibilité connue à tout composant de la formulation du pembrolizumab. A une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients. A interrompu le Pembrolizumab adjuvant en raison d'un événement indésirable
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Allergie ou hypersensibilité connue à tout composant de la formulation du lenvatinib
• Présence de troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération aux exigences de l'essai
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pour toute la durée de l'étude, de sorte qu'il n'est pas dans le meilleur intérêt du participant de participer, selon l'avis de l'investigateur traitant.