Pembrolizumab plus Lenvatinib u pacjentów z nawracającym rakiem nerkowokomórkowym z jasnymi komórkami (ccRCC), u których zawiodło leczenie adjuwantowe pembrolizumabem (PRELUDE)

Kryteria włączenia:

• Mężczyzna lub kobieta
• Wiek >18 lat w momencie podpisania świadomej zgody
• Potwierdzenie histologiczne RCC z komponentem jasnokomórkowym
• Ma miejscowo nawrotową/przerzutową chorobę (tj. stopień IV według Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka)
• Pacjenci z RCC z cechami mięsakowatymi również są dopuszczeni w tym badaniu

• Uczestnicy musieli wykazać progresję podczas leczenia Pembrolizumabem podawanym jako leczenie uzupełniające. Progresja leczenia Pembrolizumabem jest definiowana przez spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

  1. Otrzymał co najmniej 2 dawki Pembrolizumabu jako leczenie uzupełniające
  2. Wykazał progresję choroby po leczeniu uzupełniającym Pembrolizumabem zgodnie z definicją RECIST v1.1. Początkowy dowód PD musi być potwierdzony przez drugą ocenę nie wcześniej niż 4 tygodnie od daty pierwszej udokumentowanej progresji choroby, przy braku szybkiej progresji klinicznej (zgodnie z definicją w Załączniku 4).
  3. Progresja choroby została udokumentowana w ciągu 12 miesięcy od ostatniej dawki leczenia uzupełniającego Pembrolizumabem
  4. Progresja choroby jest określana zgodnie z iRECIST. To określenie jest dokonywane przez badacza. Po potwierdzeniu progresji choroby, początkowa data udokumentowania progresji choroby będzie uważana za datę progresji choroby.
• Uczestnicy płci męskiej: Uczestnik płci męskiej musi zgodzić się na stosowanie antykoncepcji zgodnie ze szczegółami w Załączniku 3 tego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po ostatniej dawce Pembrolizumabu oraz 30 dni po ostatniej dawce Lenvatinibu i zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania nasienia w tym okresie.
• Uczestniczki płci żeńskiej: Uczestniczka płci żeńskiej jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z następujących warunków: Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB Jest WOCBP, która zgadza się przestrzegać wytycznych dotyczących antykoncepcji w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po Pembrolizumabie lub 30 dni po Lenvatinibie, w zależności od tego, co nastąpi później, po ostatniej dawce leczenia badawczego i zgadza się na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych w tym okresie.
• Pacjenci bezobjawowi z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wykrytymi nowo podczas badań przesiewowych są uprawnieni do badania po otrzymaniu radioterapii lub operacji. Mierzalna choroba musi być obecna poza OUN. Przed włączeniem do protokołu wymagane jest zaktualizowane obrazowanie OUN z kontrastowym tomografem komputerowym mózgu lub rezonansem magnetycznym mózgu dla pacjentów, którzy otrzymali leczenie ogniskowe OUN (chirurgiczne lub radioterapią) ≥ 30 dni od rozpoczęcia leczenia zgodnie z protokołem.
• Ocenialne wyniki ryzyka według International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC)
• Uczestnicy, którzy mają działania niepożądane z powodu poprzednich terapii przeciwnowotworowych, muszą mieć je ustąpione do ≤stopnia 1 lub wartości wyjściowej, chyba że działania niepożądane są klinicznie nieistotne w opinii badacza. Uczestnicy z endokrynnymi działaniami niepożądanymi, którzy są odpowiednio leczeni substytucją hormonalną, są uprawnieni.
• Uczestnik (lub prawnie dopuszczalny przedstawiciel, jeśli dotyczy) dostarcza pisemną świadomą zgodę na badanie
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze wcześniej napromieniowanym są uważane za mierzalne, jeśli wykazano w nich progresję
• Mieć stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1 (KPS >70). Ocena ECOG ma być przeprowadzona w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
• Mieć odpowiednią funkcję narządów zgodnie z definicją w poniższej tabeli (Tabela 4). Badania laboratoryjne muszą być pobrane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej
• Ma odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi z lub bez leków przeciwnadciśnieniowych, zdefiniowane jako ciśnienie krwi ≤150/90 mm Hg bez zmiany leków przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją
• Zdolność do przestrzegania wymagań protokołu
• Pacjent lub prawny przedstawiciel pacjenta musi być w stanie dostarczyć pisemną świadomą zgodę. Dobrowolna pisemna zgoda musi być udzielona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, przy zrozumieniu, że zgoda może być wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej

Kryteria wykluczenia:

• Leczenie jakąkolwiek terapią przeciwnowotworową jako terapia pierwszego rzutu po leczeniu uzupełniającym z Pembrolizumabem
• Leczenie uzupełniające inne niż Pembrolizumab
• Pacjenci z niejasnokomórkowym RCC
• Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do OUN (pacjent nie ma historii krwawienia śródczaszkowego lub krwawienia do rdzenia kręgowego; pacjent nie przeszedł radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego, radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego lub resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego; brak dowodów na istotny obrzęk naczyniopochodny; pacjent nie ma trwającego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię choroby OUN, ale terapia przeciwdrgawkowa w stabilnej dawce jest dozwolona; przerzuty do OUN ograniczone do móżdżku lub regionu nadnamiotowego, brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia przedłużonego lub rdzenia kręgowego; brak dowodów na progresję w okresie między zakończeniem terapii skierowanej na OUN a rozpoczęciem leczenia badawczego)
• Ma znaną chorobę opon miękkich lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o charakterze nowotworowym
• Niekontrolowany ból związany z guzem objawowych zmian (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów; niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażowych).
• Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C)
• Objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany > 1,5 mmol/L, wapń > 12 mg/dL lub wapń skorygowany > ULN) lub objawowa hiperkalcemia wymagająca kontynuacji terapii bisfosfonianami lub denosumabem
• Historia nowotworu złośliwego innego niż rak nerki w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry, miejscowego raka prostaty, raka przewodowego in situ lub raka macicy w stopniu I
• Radioterapia dla RCC w ciągu 14 dni przed Dniem 1 Cyklu 1. Pacjenci, którzy otrzymują jednofrakcyjną radioterapię podawaną w celu kontroli bólu, są uprawnieni
• Aktywna gruźlica
• Duża procedura chirurgiczna w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Uwaga: Adekwatne gojenie się ran po dużej operacji musi być ocenione klinicznie, niezależnie od upływu czasu dla uprawnienia. Drobne zabiegi chirurgiczne (np. biopsja guza, założenie urządzenia dostępu naczyniowego) powinny być wykonane co najmniej 10 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Pacjenci z klinicznie istotnymi trwającymi powikłaniami z poprzedniej operacji nie są uprawnieni
• Ciaża lub karmienie piersią, lub zamiar zajścia w ciążę podczas leczenia badawczego
• Cieżka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Podanie zabitych szczepionek jest dozwolone. Uwaga: proszę odnieść się do Sekcji 5.3.2 dla informacji o szczepionkach COVID-19
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (np. kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i środkami anty-TNF-alfa) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego, z wyjątkami dla pacjentów, którzy otrzymali ostre lub niskie dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. >10 mg/dzień doustnego prednizonu lub ekwiwalent), oraz pacjentów, którzy otrzymali kortykosteroidy na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc lub astmę, lub niskie dawki kortykosteroidów na hipotonię ortostatyczną lub niewydolność nadnerczy
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego
• Poprzedni przeszczep allogenicznych komórek macierzystych lub narządów stałych
• Każda inna choroba, która przeciwwskazuje stosowanie leku badawczego, może wpłynąć na interpretację wyników lub może narażać pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Uwaga: Nie jest wymagane badanie na HIV, chyba że jest to wymagane przez lokalny organ zdrowia
• Współistniejące aktywne zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatnie i/lub wykrywalne DNA HBV) i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako przeciwciała anty-HCV dodatnie i wykrywalne RNA HCV) lub obecne leczenie terapią przeciwwirusową na HBV lub HCV
• Aktywna lub historia choroby autoimmunologicznej lub niedoboru odporności (np. miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalna choroba jelit, zespół antyfosfolipidowy, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek, stwardnienie rozsiane, łuszczycowe zapalenie stawów) z wyjątkami pacjentów z historią autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy, pacjentów z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy są na schemacie insulinowym, pacjentów z egzemą, łuszczycą, liszajem prostym przewlekłym lub bielactwem z objawami dermatologicznymi tylko (są uprawnieni pod warunkiem spełnienia wszystkich następujących warunków: wysypka musi obejmować <10% powierzchni ciała, choroba jest dobrze kontrolowana na początku i wymaga tylko niskiej mocy miejscowych kortykosteroidów, nie wystąpiły ostre zaostrzenia choroby podstawowej wymagające psoralenu plus ultrafioletu, promieniowania, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub wysokiej mocy lub doustnych kortykosteroidów w ciągu poprzednich 12 miesięcy).
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc, lub dowody aktywnego zapalenia płuc na przesiewowym tomografie komputerowym klatki piersiowej
• Zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek inny stan, który może wpłynąć na wchłanianie lenwatinibu.
• Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi > 150 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego
• Guzy naciekające przewód pokarmowy, aktywna choroba wrzodowa, ostre zapalenie trzustki, ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub żółciowego, zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie dróg żółciowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie uchyłków, niedrożność odźwiernika lub zapalna choroba jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
• Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny), zawał mięśnia sercowego lub inne objawowe zdarzenie niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją, osoby z rozpoznaniem przypadkowej PE lub DVT w ciągu 12 miesięcy są dopuszczone, jeśli są bezobjawowe i stabilne podczas badania przesiewowego leczone heparyną drobnocząsteczkową lub bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa riwaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką
• Ma białkomocz ≥1 g/24 godziny. Uwaga: Uczestnicy z białkomoczem ≥2+ (≥100 mg/dL) w teście paskowym moczu (badanie moczu) przejdą 24-godzinną zbiórkę moczu do ilościowej oceny białkomoczu. Uwaga: Test paskowy moczu jest preferowaną metodą badania białka w moczu, jednak badanie moczu może być użyte, jeśli użycie pasków moczu nie jest możliwe
• Ma klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki interwencji badawczej, w tym zastoinową niewydolność serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, niestabilną dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną. Uwaga: Medycznie kontrolowane zaburzenia rytmu serca byłyby dozwolone.
• Ma LVEF poniżej zakresu normalnego instytucji (lub lokalnego laboratorium), określonego przez wielozadaniowe badanie akwizycji (MUGA) lub echokardiogram (ECHO)
• Historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu komorowego lub czynników ryzyka zaburzeń rytmu komorowego, takich jak strukturalna choroba serca, choroba wieńcowa, klinicznie istotne zaburzenia elektrolitowe
• Historia wrodzonego zespołu QT.
• Odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms na EKG w ciągu 14 dni przed randomizacją
• Istotna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty lub rozwarstwienie tętnicy wymagające naprawy chirurgicznej lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed Dniem 1 Cyklu 1.
• Dowody skazy krwotocznej lub istotnej koagulopatii.
• Przetoka brzuszna lub tchawiczo-przełykowa, niedrożność jelit lub perforacja przewodu pokarmowego (GI), lub ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Pełne wygojenie ropnia wewnątrzbrzusznego musi być potwierdzone przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Ma wcześniej istniejącą przetokę żołądkowo-jelitową lub nieżołądkowo-jelitową ≥ stopnia 3
• Współistniejąca antykoagulacja z kumaryną (np. warfaryna), bezpośrednim inhibitorem trombiny dabigatranem, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betriksabanem lub inhibitorami płytek (np. klopidogrel)
• Objawy kliniczne lub symptomy niedrożności GI lub wymaganie rutynowej pozajelitowej hydratacji, pozajelitowego odżywiania lub żywienia przez zgłębnik
• Ma dowody radiograficzne otoczenia lub naciekania głównego naczynia krwionośnego lub jamistości śródtkankowej. UWAGA: Stopień bliskości do głównych naczyń krwionośnych powinien być rozważony ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/ martwicą guza po terapii lenwatinibem
• Klinicznie istotny krwiomocz, krwiste wymioty, krwioplucie lub inna historia istotnego krwawienia (np. krwotok płucny) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
• Poważny aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
• Poprzednia historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Znana nadwrażliwość na jakikolwiek składnik formulacji pembrolizumabu. Ma ciężką nadwrażliwość (≥stopnia 3) na pembrolizumab i/lub którykolwiek z jego składników pomocniczych. Przerwał leczenie uzupełniające Pembrolizumabem z powodu działania niepożądanego
• Historia ciężkich reakcji alergicznych anafilaktycznych na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane lub białka fuzyjne
• Znana alergia lub nadwrażliwość na jakikolwiek składnik formulacji lenwatinibu
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywania substancji, które zakłócałyby współpracę z wymaganiami badania
• Ma historię lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnej lub innej okoliczności, która mogłaby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez pełny czas trwania badania, tak że udział nie jest w najlepszym interesie uczestnika, w opinii leczącego badacza.