Пембролизумаб плюс ленватиниб у пациентов с рецидивирующим светлоклеточным почечноклеточным раком после неудачного адъювантного лечения пембролизумабом (PRELUDE)

Критерии включения:

• Мужчины или женщины
• Возраст >18 лет на момент подписания информированного согласия
• Гистологическое подтверждение ПКР с светлоклеточным компонентом
• Наличие локально рецидивирующего/метастатического заболевания (т.е. стадия IV по классификации Американского объединенного комитета по раку)
• Пациенты с ПКР с саркоматоидными признаками также допускаются в это исследование

• Участники должны иметь прогрессирование на терапии Пембролизумабом, вводимым в качестве адъювантного лечения. Прогрессирование на терапии Пембролизумабом определяется соответствием всем следующим критериям:

  1. Получил не менее 2 доз Пембролизумаба в качестве адъювантного лечения
  2. Продемонстрировал прогрессирование заболевания после адъювантного Пембролизумаба, определенное по RECIST v1.1. Первоначальные признаки ПД должны быть подтверждены повторной оценкой не менее чем через 4 недели с даты первой документированной прогрессии заболевания, при отсутствии быстрого клинического прогрессирования (как определено в Приложении 4).
  3. Прогрессирующее заболевание было документировано в течение 12 месяцев после последней дозы адъювантного Пембролизумаба
  4. Прогрессирующее заболевание определяется в соответствии с iRECIST. Это определение делает исследователь. После подтверждения прогрессирования заболевания, первоначальная дата документирования прогрессии заболевания будет считаться датой прогрессии заболевания.
• Мужчины-участники: Мужчина-участник должен согласиться использовать контрацепцию, как подробно описано в Приложении 3 этого протокола, в период лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы Пембролизумаба и 30 дней после последней дозы Ленватиниба, и согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.
• Женщины-участницы: Женщина-участница имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 3), не кормит грудью, и выполняется хотя бы одно из следующих условий: Не является женщиной детородного потенциала (ЖДП), как определено в Приложении 3, ИЛИ ЖДП, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в Приложении 3 в период лечения и в течение как минимум 120 дней после пембролизумаба или 30 дней после ленватиниба, в зависимости от того, что наступит позже, после последней дозы исследуемого лечения, и соглашается воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого периода.
• Бессимптомные пациенты с метастазами в центральной нервной системе (ЦНС), впервые выявленными при скрининге, имеют право на участие в исследовании после получения лучевой терапии или хирургического вмешательства. Измеримое заболевание должно присутствовать вне ЦНС. Перед включением в протокол необходимо обновленное КТ головного мозга с контрастированием или МРТ головного мозга для пациентов, получивших локальное лечение ЦНС (хирургическое или лучевое) ≥ 30 дней от начала лечения по протоколу.
• Оцениваемые баллы риска по Международному консорциуму баз данных по метастатическому ПКР (IMDC)
• Участники, у которых есть НЯ от предыдущей противоопухолевой терапии, должны восстановиться до ≤1 степени или исходного уровня, если НЯ не являются клинически незначительными по мнению исследователя. Участники с эндокринными НЯ, которые адекватно лечатся заместительной гормональной терапией, имеют право.
• Участник (или законный представитель, если применимо) предоставляет письменное информированное согласие на исследование
• Иметь измеримое заболевание на основе RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в них продемонстрировано прогрессирование
• Иметь статус по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) от 0 до 1 (KPS >70). Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Иметь адекватную функцию органов, как определено в следующей таблице (Таблица 4). Лабораторные анализы должны быть собраны в течение 14 дней до начала исследуемого вмешательства
• Иметь адекватно контролируемое АД с антигипертензивными препаратами или без них, определенное как АД ≤150/90 мм рт.ст. без изменения антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до распределения
• Способность соблюдать требования протокола
• Пациент или законный представитель пациента должен быть способен предоставить письменное информированное согласие. Добровольное письменное согласие должно быть дано до выполнения любой процедуры, связанной с исследованием, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, с пониманием, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания

Критерии исключения:

• Лечение любой противоопухолевой терапией в качестве первой линии после адъювантной терапии пембролизумабом
• Адъювантные методы лечения, кроме Пембролизумаба
• Пациенты с непрозрачно-клеточным ПКР
• Симптоматические, нелеченые или активно прогрессирующие метастазы в ЦНС (пациент не имеет истории внутричерепного или спинального кровоизлияния; пациент не проходил стереотаксическую лучевую терапию в течение 7 дней до начала лечения по исследованию, облучение всего мозга в течение 14 дней до начала лечения по исследованию или нейрохирургическую резекцию в течение 28 дней до начала лечения по исследованию; нет признаков значительного вазогенного отека; пациент не нуждается в постоянном приеме кортикостероидов для терапии заболевания ЦНС, но допускается терапия противосудорожными препаратами в стабильной дозе; метастазы в ЦНС ограничены мозжечком или супратенториальной областью, нет метастазов в средний мозг, мост, продолговатый мозг или спинной мозг; нет признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и началом лечения по исследованию)
• Известное лептоменингеальное заболевание или карциноматозный менингит
• Неконтролируемая опухолевая боль, симптоматические поражения (например, костные метастазы или метастазы, вызывающие сдавление нерва; неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур).
• Умеренное или тяжелое нарушение функции печени (Child-Pugh B или C)
• Симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций > ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая постоянного применения бисфосфонатной терапии или деносумаба
• История злокачественных новообразований, кроме почечной карциномы, в течение 5 лет до скрининга, за исключением карциномы in situ шейки матки, немеланомного рака кожи, локализованного рака предстательной железы, протоковой карциномы in situ или рака матки I стадии
• Лучевая терапия по поводу ПКР в течение 14 дней до Дня 1 Цикла 1. Пациенты, получающие однократное облучение для контроля боли, имеют право
• Активный туберкулез
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 3 недель до начала лечения по исследованию. Примечание: Адекватное заживление раны после крупной операции должно быть оценено клинически, независимо от прошедшего времени для определения права. Небольшие операции (например, биопсия опухоли, установка сосудистого доступа) должны быть выполнены не менее чем за 10 дней до начала лечения по исследованию. Пациенты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предыдущей операции не имеют права
• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время лечения по исследованию
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала лечения по исследованию
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала лечения по исследованию. Введение убитых вакцин допускается. Примечание: см. Раздел 5.3.2 для информации о вакцинах против COVID-19
• Лечение системными иммуностимулирующими агентами в течение 4 недель до начала лечения по исследованию.
• Лечение системными иммуносупрессивными препаратами (например, кортикостероидами, циклофосфамидом, азатиоприном, метотрексатом, талидомидом и агентами против TNF-альфа) в течение 2 недель до начала лечения по исследованию, за исключением пациентов, которые получили острые или низкие дозы системных иммуносупрессивных препаратов (например, >10 мг/день преднизолона перорально или эквивалент), и пациентов, которые получали кортикостероиды по поводу хронической обструктивной болезни легких или астмы, или низкие дозы кортикостероидов по поводу ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала лечения по исследованию
• Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов
• Любое другое заболевание, которое противопоказывает использование исследуемого препарата, может повлиять на интерпретацию результатов или может подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения
• Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание: Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения
• Сопутствующая активная инфекция вирусом гепатита B (определяется как HBsAg положительный и/или обнаруживаемая ДНК HBV) и вирусом гепатита C (определяется как анти-HCV антитела положительные и обнаруживаемая РНК HCV) или текущее лечение противовирусной терапией по поводу HBV или HCV
• Активное или история аутоиммунного заболевания или иммунодефицита (например, миастения гравис, миозит, аутоиммунный гепатит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, антифосфолипидный синдром, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, васкулит или гломерулонефрит, рассеянный склероз, псориатический артрит) за исключением пациентов с историей аутоиммунного гипотиреоза, пациентов с контролируемым сахарным диабетом 1 типа на инсулиновом режиме, пациентов с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (имеют право при условии, что все следующие условия выполнены: сыпь покрывает <10% поверхности тела, заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только слабых местных кортикостероидов, не было обострений основного состояния, требующих псоралена плюс ультрафиолет, радиации, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или мощных или пероральных кортикостероидов в течение предыдущих 12 месяцев).
• История идиопатического легочного фиброза, организующей пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственной пневмонии или идиопатической пневмонии, или признаки активной пневмонии на скрининговой КТ грудной клетки
• Синдром мальабсорбции или любое другое состояние, которое может повлиять на всасывание ленватиниба.
• Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
• Неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление > 150 мм рт.ст. систолическое или > 90 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение
• Опухоли, прорастающие в ЖКТ, активная язвенная болезнь, острый панкреатит, острая обструкция панкреатического или желчного протока, аппендицит, холангит, холецистит, дивертикулит, стеноз привратника желудка или воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
• Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку), инфаркт миокарда или другое симптоматическое ишемическое событие, или тромбоэмболическое событие в течение 12 месяцев до рандомизации, субъекты с диагнозом случайной ТЭЛА или ТГВ в течение 12 месяцев допускаются, если они бессимптомны и стабильны при скрининге, леченные низкомолекулярными гепаринами или прямыми ингибиторами фактора Xa ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном не менее 1 недели до первой дозы
• Имеет белок мочи ≥1 г/24 часа. Примечание: Участники с протеинурией ≥2+ (≥100 мг/дл) при тестировании тест-полоской на мочу (анализ мочи) пройдут 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Примечание: Тест-полоска на мочу является предпочтительным методом для тестирования белка в моче, однако анализ мочи может быть использован, если использование тест-полосок нецелесообразно
• Имеет клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев с первой дозы исследуемого вмешательства, включая застойную сердечную недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, цереброваскулярный инсульт или сердечную аритмию, связанную с гемодинамической нестабильностью. Примечание: Медикаментозно контролируемая аритмия была бы разрешена.
• Имеет ФВЛЖ ниже нормального диапазона учреждения (или местной лаборатории), определенного методом многофазного сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (ЭхоКГ)
• История клинически значимых желудочковых дизритмий или факторов риска желудочковых дизритмий, таких как структурное заболевание сердца, ишемическая болезнь сердца, клинически значимые нарушения электролитов
• История врожденного синдрома QT.
• Интервал QT, скорректированный с использованием формулы Фридериции (QTcF) > 480 мс по ЭКГ в течение 14 дней до рандомизации
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты или расслоение артерии, требующие хирургического ремонта, или недавний периферический артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев до Дня 1 Цикла 1.
• Признаки геморрагического диатеза или значительной коагулопатии.
• Брюшной или трахеопищеводный свищ, кишечная непроходимость, или перфорация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до начала лечения по исследованию. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения по исследованию. Имеет предсуществующий свищ ЖКТ или не-ЖКТ ≥ 3 степени
• Сопутствующая антикоагулянтная терапия кумариновыми препаратами (например, варфарином), прямым ингибитором тромбина дабигатраном, прямым ингибитором фактора Xa бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом)
• Клинические признаки или симптомы обструкции ЖКТ или необходимость рутинного парентерального увлажнения, парентерального питания или зондового питания
• Имеет рентгенологические признаки охвата или инвазии крупного кровеносного сосуда или внутриопухолевой кавитации. ПРИМЕЧАНИЕ: Следует учитывать степень близости к крупным кровеносным сосудам из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного с уменьшением опухоли/некрозом после терапии ленватинибом
• Клинически значимая гематурия, гематемезис, кровохарканье или другая история значительного кровотечения (например, легочного кровоизлияния) в течение 3 месяцев до начала лечения по исследованию.
• Серьезная активная язва или нелеченый перелом кости
• Предыдущая история гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии
• Известная гиперчувствительность к любому компоненту препарата пембролизумаба. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ. Прекратил адъювантный Пембролизумаб из-за нежелательного явления
• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или белки слияния
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту препарата ленватиниба
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями исследования
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии, лабораторной аномалии или других обстоятельств, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника на протяжении всего исследования, так что участие не в интересах участника, по мнению лечащего исследователя.