Pembrolizumab Mais Lenvatinib em Pacientes com ccRCC Recorrente que Falharam no Tratamento Adjuvante com Pembrolizumab (PRELUDE)

Critérios de Inclusão:

• Masculino ou feminino
• Idade >18 anos no momento da assinatura do consentimento informado
• Confirmação histológica de CCR com componente de células claras
• Apresenta doença localmente recorrente/metastática (ou seja, Estádio IV de acordo com o American Joint Committee on Cancer)
• Pacientes com CCR com características sarcomatóides também são permitidos neste estudo

• Os participantes devem ter progredido no tratamento com Pembrolizumab administrado como tratamento adjuvante. A progressão do tratamento com Pembrolizumab é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

  1. Recebeu pelo menos 2 doses de Pembrolizumab como tratamento adjuvante
  2. Demonstrou progressão da doença após Pembrolizumab adjuvante conforme definido pelo RECIST v1.1. A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a 4 semanas da data da primeira progressão documentada da doença, na ausência de progressão clínica rápida (conforme definido no Apêndice 4).
  3. A doença progressiva foi documentada dentro de 12 meses após a última dose de Pembrolizumab adjuvante
  4. A doença progressiva é determinada de acordo com o iRECIST. Esta determinação é feita pelo investigador. Uma vez confirmada a progressão da doença, a data inicial da documentação da progressão da doença será considerada a data da progressão da doença.
• Participantes masculinos: Um participante masculino deve concordar em usar um método contracetivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose de Pembrolizumab e 30 dias após a última dose de Lenvatinib e concordar em abster-se de doar espermatozoides durante este período.
• Participantes femininas: Uma participante feminina é elegível para participar se não estiver grávida (ver Apêndice 3), não estiver a amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: Não é uma mulher em idade fértil (MIF) conforme definido no Apêndice 3 OU Uma MIF que concorda em seguir a orientação contracetiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após o pembrolizumab ou 30 dias após o lenvatinib, o que ocorrer por último, após a última dose do tratamento do estudo e concordar em abster-se de doar óvulos durante este período.
• Pacientes assintomáticos com metástases do sistema nervoso central (SNC) recém-detectadas no rastreio são elegíveis para o estudo após receberem radioterapia ou cirurgia. Deve estar presente doença mensurável fora do SNC. Antes da inscrição no protocolo, é necessária imagem atualizada do SNC com TC cerebral com contraste ou RM cerebral para pacientes que receberam tratamento focal do SNC (por cirurgia ou por RT) ≥ 30 dias do início do tratamento do protocolo.
• Pontuações de risco do International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) avaliáveis
• Participantes que têm EAs devido a terapias anticancro anteriores devem ter recuperado para ≤Grau 1 ou linha de base, a menos que os eventos adversos sejam clinicamente não significativos na opinião do investigador. Participantes com EAs relacionados com endocrinologia que são adequadamente tratados com reposição hormonal são elegíveis.
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o ensaio
• Ter doença mensurável com base no RECIST 1.1. Lesões situadas numa área previamente irradiada são consideradas mensuráveis se tiver sido demonstrada progressão nessas lesões
• Ter um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 (KPS >70). A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Ter função orgânica adequada conforme definido na seguinte tabela (Tabela 4). Os testes laboratoriais devem ser recolhidos dentro de 14 dias antes do início da intervenção do estudo
• Tem TA adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensores, definida como TA ≤150/90 mm Hg sem alteração nos medicamentos anti-hipertensores dentro de 1 semana antes da alocação
• Capacidade de cumprir os requisitos do protocolo
• O paciente ou o representante legal do paciente deve ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito. O consentimento escrito voluntário deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado com o estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento sem prejuízo dos cuidados médicos futuros

Critérios de Exclusão:

• Tratamento com qualquer terapia anticancro como terapia de primeira linha após terapia adjuvante com pembrolizumab
• Tratamentos adjuvantes além do Pembrolizumab
• Pacientes com CCR não de células claras
• Metástases do SNC sintomáticas, não tratadas ou em progressão ativa (o paciente não tem histórico de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal; o paciente não foi submetido a radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, radioterapia de cérebro inteiro dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, ou ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo; sem evidência de edema vasogénico significativo; o paciente não tem necessidade contínua de corticosteroides como terapia para doença do SNC, mas terapia anticonvulsivante em dose estável é permitida; metástases do SNC limitadas ao cerebelo ou região supratentorial, sem metástases para o mesencéfalo, ponte, medula ou medula espinhal; sem evidência de progressão interina entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o início do tratamento do estudo)
• Tem doença leptomeníngea conhecida ou meningite carcinomatosa
• Dor relacionada com tumor não controlada lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases causando compressão nervosa; derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes).
• Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)
• Hipercalcemia sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio corrigido > LSN) ou hipercalcemia sintomática que requer uso contínuo de terapia com bisfosfonato ou denosumabe
• Histórico de malignidade além do carcinoma renal dentro de 5 anos antes do rastreio, com exceção de in situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma, cancro da próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou cancro do útero Estádio I
• Radioterapia para CCR dentro de 14 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1. Pacientes que estão a receber radioterapia de fração única dada para a indicação de controlo da dor são elegíveis
• Tuberculose ativa
• Procedimento cirúrgico maior dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo. Nota: A cicatrização adequada da ferida após cirurgia maior deve ser avaliada clinicamente, independentemente do tempo decorrido para elegibilidade. Cirurgias menores (por exemplo, biópsia de tumor, colocação de dispositivo de acesso vascular) devem ser realizadas pelo menos 10 dias antes do início do tratamento do estudo. Pacientes com complicações clinicamente relevantes em curso de cirurgia anterior não são elegíveis
• Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo
• Infeção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo. A administração de vacinas inativadas é permitida. Nota: consulte a Secção 5.3.2 para informações sobre vacinas COVID-19
• Tratamento com agentes imunostimulatórios sistémicos dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Tratamento com medicação imunossupressora sistémica (por exemplo, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-alfa) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, com exceções para pacientes que receberam medicação imunossupressora sistémica aguda ou de baixa dose (por exemplo, >10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente), e pacientes que receberam corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crónica ou asma, ou corticosteroides de baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Transplante alogénico de células estaminais ou órgão sólido prévio
• Qualquer outra doença que contraindique o uso de um fármaco investigacional, possa afetar a interpretação dos resultados ou possa colocar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Tem um histórico conhecido de infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH). Nota: Nenhum teste de VIH é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local
• Infeção ativa concomitante por Hepatite B (definida como HBsAg positivo e/ou ADN do VHB detetável) e vírus da Hepatite C (definida como anti-HCV Ab positivo e ARN do VHC detetável) ou tratamento atual com terapia antiviral para VHB ou VHC
• Doença autoimune ativa ou histórico ou imunodeficiência (por exemplo, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípido, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, vasculite ou glomerulonefrite, esclerose múltipla, artrite psoriática) com exceções de pacientes com histórico de hipotiroidismo relacionado com autoimunidade, pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlada que estão num regime de insulina, pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crónico ou vitiligo com manifestações dermatológicas apenas (são elegíveis desde que todas as seguintes condições sejam atendidas: a erupção deve cobrir <10% da superfície corporal, a doença está bem controlada na linha de base e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência, não ocorreu exacerbação aguda da condição subjacente requerendo psoraleno mais ultravioleta, radiação, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inibidores da calcineurina oral ou corticosteroides de alta potência ou orais dentro dos 12 meses anteriores).
• Histórico de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizativa (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por fármacos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na TC torácica de rastreio
• Síndrome de má absorção ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção do lenvatinib.
• Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose.
• Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensor ótimo
• Tumores que invadem o trato GI, doença péptica ativa, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou biliar, apendicite, colangite, colecistite, diverticulite, obstrução da saída gástrica ou doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa).
• Acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório), enfarte do miocárdio ou outro evento isquémico sintomático, ou evento tromboembólico dentro de 12 meses antes da randomização, sujeitos com diagnóstico de EP ou TVP incidental dentro de 12 meses são permitidos se assintomáticos e estáveis no rastreio tratados com heparinas de baixo peso molecular ou os inibidores diretos do fator Xa rivaroxabano, edoxabano ou apixabano por pelo menos 1 semana antes da primeira dose
• Tem proteína na urina ≥1 g/24 horas. Nota: Participantes com proteinúria ≥2+ (≥100 mg/dL) no teste de fita de urina (urianálise) serão submetidos a recolha de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Nota: A fita de urina é o método preferido para testar proteína urinária, no entanto, a urianálise pode ser usada se o uso de fitas de urina não for viável
• Tem doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses da primeira dose da intervenção do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, angina instável, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou arritmia cardíaca associada a instabilidade hemodinâmica. Nota: Arritmia medicamente controlada seria permitida.
• Tem uma FEVEs abaixo do intervalo normal institucional (ou laboratório local), conforme determinado por aquisição multigateada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
• Histórico de disritmias ventriculares clinicamente significativas ou fatores de risco para disritmias ventriculares, como doença cardíaca estrutural, doença coronária, anormalidades eletrolíticas clinicamente significativas
• Histórico de síndrome do QT congénito.
• Intervalo QT corrigido com uso da fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms por ECG dentro de 14 dias antes da randomização
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta ou disseção arterial que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do Dia 1 do Ciclo 1.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa.
• Fístula abdominal ou traqueoesofágica, obstrução intestinal ou perfuração gastrointestinal (GI), ou abcesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo. A cicatrização completa de um abcesso intra-abdominal deve ser confirmada antes do início do tratamento do estudo. Tem fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal pré-existente ≥ Grau 3
• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidor direto da trombina dabigatrano, inibidor direto do fator Xa betrixabano ou inibidores plaquetários (por exemplo, clopidogrel)
• Sinais ou sintomas clínicos de obstrução GI ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda
• Tem evidência radiográfica de envolvimento ou invasão de um vaso sanguíneo principal, ou de cavitação intratumoral. NOTA: O grau de proximidade a vasos sanguíneos principais deve ser considerado devido ao risco potencial de hemorragia grave associada à redução/necrose tumoral após terapia com lenvatinib
• Hematúria clinicamente significativa, hematémese, hemoptise ou outro histórico de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Úlcera ativa grave ou fratura óssea não tratada
• Histórico prévio de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de pembrolizumab. Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumab e/ou qualquer dos seus excipientes. Descontinuou Pembrolizumab adjuvante devido a evento adverso
• Histórico de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de lenvatinib
• Tem distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que interfeririam com a cooperação com os requisitos do ensaio
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do participante pela duração total do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do participante participar, na opinião do investigador tratante.