Pembrolitsumabi plus lenvatinib toistuvassa ccRCC-potilailla, joilla pembrolitsumabin adjuvanssihoidon jälkeen on edelleen tauti (PRELUDE)

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies tai nainen
• Ikä >18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä
• Histologinen vahvistus munuaissyövästä (RCC) selkäsoluosalla
• Paikallisesti uusiutunut/metastaattinen tauti (eli vaihe IV American Joint Committee on Cancer -luokituksen mukaan)
• Sarkomatoidisia piirteitä sisältävä munuaissyöpä on sallittu tässä tutkimuksessa

• Osallistujien on edettävät pembrolitsumabi-adjuvanttihoidossa. Pembrolitsumabi-hoidon eteneminen määritellään seuraavien kriteerien täyttymisenä:

  1. On saanut vähintään 2 annosta pembrolitsumabia adjuvanttihoidossa
  2. On osoittanut taudin etenemisen adjuvanttipembrolitsumabin jälkeen RECIST v1.1:n määrittelemänä. Ensimmäinen PD:n osoitus on vahvistettava toisella arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisestä dokumentoidusta taudin etenemisestä, mikäli nopeaa kliinistä etenemistä ei ole (kuten Liitteessä 4 määritellään).
  3. Etenevä tauti on dokumentoitu 12 kuukauden kuluessa viimeisestä adjuvanttipembrolitsumabi-annoksesta
  4. Etenevä tauti määritetään iRECIST:n mukaisesti. Tämän määrittää tutkija. Kun taudin eteneminen on vahvistettu, alkuperäinen taudin etenemisen dokumentointipäivä katsotaan taudin etenemisen päivämääräksi.
• Miesosallistujat: Miesosallistujan on suostuttava käyttämään ehkäisyä tämän pöytäkirjan Liitteen 3 mukaisesti hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivää viimeisen pembrolitsumabi-annoksen jälkeen sekä 30 päivää viimeisen lenvatinibi-annoksen jälkeen ja suostuttava pidättäytymään siemennesteen luovuttamisesta tänä aikana.
• Naisosallistujat: Naisosallistuja on kelvollinen osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (katso Liite 3), ei imetä ja ainakin yksi seuraavista ehdoista täyttyy: Ei ole lastentekokyvyn omaava nainen (WOCBP) kuten Liitteessä 3 määritellään TAI WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita Liitteessä 3 hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivää pembrolitsumabin jälkeen tai 30 päivää lenvatinibin jälkeen, kumpi tahansa tulee myöhemmin, viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja suostuu pidättäytymään munasolujen luovuttamisesta tänä aikana.
• Seulonnassa uudelleen havaittujen keskushermoston (CNS) metastaasien omaavat oireettomat potilaat ovat kelvollisia tutkimukseen saatuaan sädehoitoa tai leikkauksen. Mitattu tauti on oltava CNS:n ulkopuolella. Ennen pöytäkirjarekisteröintiä päivitetty kontrastivahvisteinen aivojen CT- tai MRI-kuvaus vaaditaan potilailta, jotka ovat saaneet CNS-kohdistettua hoitoa (joko leikkauksella tai sädehoidolla) ≥ 30 päivää ennen pöytäkirjahoidon aloittamista.
• Arvioitava International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) riskipisteet
• Osallistujilla, joilla on haittavaikutuksia aiempien syöpähoidoista, on toiputtava ≤asteeseen 1 tai perustasolle, ellei tutkijan mielestä haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä. Endokriinisistä haittavaikutuksista kärsivät osallistujat, joita hoidetaan riittävästi hormonihoitokorvauksella, ovat kelvollisia.
• Osallistuja (tai laillisesti hyväksyttävä edustaja tarvittaessa) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen tutkimukseen
• On mitattava tauti RECIST 1.1:n perusteella. Aiemmin säteillyllä alueella sijaitsevat leesiot katsotaan mitattaviksi, jos etenemistä on osoitettu sellaisissa leesioissa
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0–1 (KPS >70). ECOG:n arviointi suoritetaan 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusväliintulon annosta.
• On riittävä elintoiminto seuraavan taulukon mukaisesti (Taulukko 4). Laboratoriotestit on kerättävä 14 päivän kuluessa ennen tutkimusväliintulon alkamista
• On riittävästi kontrolloitu verenpaine ilman tai verenpainelääkityksellä, määriteltynä verenpaineena ≤150/90 mmHg ilman verenpainelääkityksen muutosta 1 viikon kuluessa ennen allokointia
• Kyky noudattaa pöytäkirjavaatimuksia
• Potilaan tai potilaan laillisen edustajan on kyettävä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei kuulu tavalliseen lääketieteelliseen hoitoon, ymmärtäen, että potilas voi peruuttaa suostumuksen milloin tahansa ilman haittaa tulevalle lääketieteelliselle hoidolle

Poissulkemiskriteerit:

• Hoito millä tahansa syöpähoidolla ensimmäisenä linjana pembrolitsumabi-adjuvanttihoidon jälkeen
• Pembrolitsumabin lisäksi muut adjuvanttihoidot
• Potilaat, joilla on ei-selkäsolumuotoinen munuaissyöpä
• Oireiset, hoidtamattomat tai aktiivisesti etenevät CNS-metastaasit (potilaalla ei ole aivoverenvuodon tai selkäydinverenvuodon historiaa; potilas ei ole saanut stereotaktista sädehoitoa 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, kokoaivosädehoitoa 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai neurokirurgista resektiota 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista; ei merkittävää vasogeenista turvotusta; potilaalla ei ole jatkuvaa kortikosteroiditarvetta CNS-taudin hoidossa, mutta stabiililla annoksella oleva kouristuslääkitys on sallittu; CNS-metastaasit rajoittuvat pikkuaivoihin tai supratentoriaaliseen alueeseen, ei metastaaseja keskiaivoihin, pontsiin, ydinjatkeeseen tai selkäytimeen; ei todisteita välittömästä etenemisestä CNS-kohdistetun hoidon päätyttyä ja tutkimushoidon aloittamisen välillä)
• Tunnetta leptomeningeaalitauti tai karsinoominen meningiitti
• Kontrolloimaton syöpään liittyvä kipu oireisissa leesioissa (esim. luumetastaasit tai hermojen puristusta aiheuttavat metastaasit; kontrolloimaton pleuraefuusio, perikardiaefuusio tai askiitti, jotka vaativat toistuvia dreenausmenetelmiä).
• Keskivaikea tai vaikea maksavaurio (Child-Pugh B tai C)
• Oireinen hyperkalsemia (ionisoitunut kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu kalsium > yläraja) tai oireinen hyperkalsemia, joka vaatii jatkuvaa bisfosfonaattihoidon tai denosumabin käyttöä
• Muita syöpiä kuin munuaissyöpää viimeisen 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta kohdunkaulan in situ -syöpää, ei-melanooma-ihosyöpää, paikallistunutta eturauhassyöpää, duktaalista in situ -syöpää tai vaiheen I kohdunsyöpää
• Sädehoito munuaissyöpään 14 päivän kuluessa ennen syklin 1 päivää 1. Potilaat, jotka saavat kertaluonteista sädehoitoa kivunhallinnan indikaatiolla, ovat kelvollisia
• Aktiivinen tuberkuloosi
• Suuri kirurginen toimenpide 3 viikon kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Huom: Suuren leikkauksen jälkeinen riittävä haavan paraneminen on arvioitava kliinisesti, riippumatta kuluksesta ajasta kelpoisuuden kannalta. Pienet leikkaukset (esim. kasvainbiopsia, verkkosuonen pääsyn laitteen asentaminen) on suoritettava vähintään 10 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aiemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia
• Raskaus tai imetys tai aie tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana
• Vakava infektio 4 viikon kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista
• Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Tapporokotteiden antaminen on sallittua. Huom: katso kohta 5.3.2 COVID-19-rokotteista
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla 4 viikon kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Hoito systeemisillä immunosupressiivisilla lääkkeillä (esim. kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-alfa-aineet) 2 viikon kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, poikkeuksina potilaat, jotka saivat akuuttia tai matala-annoksista systeemistä immunosupressanttilääkitystä (esim. >10 mg/päivä suun kautta prednisolonia tai vastaavaa), ja potilaat, jotka saivat kortikosteroideja keuhkoahtaumatautiin tai astmaan, tai matala-annoksista kortikosteroidia ortostaattiseen hypotensioon tai lisämunuaisen vajaatoimintaan
• Hoito terapeuttisilla suun kautta tai IV-annosteluilla antibiooteilla 2 viikon kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista
• Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirtomenetelmä
• Mikä tahansa muu sairaus, joka on vasta-aihe tutkimuslääkkeen käytölle, saattaa vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa altistaa potilaan korkealle riskille hoitokomplikaatioista
• Tunnetta HIV-infektion historia. Huom: HIV-testaus ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen sitä vaadi
• Samanaikainen aktiivinen hepatiitti B (määritelty HBsAg-positiivisena ja/tai havaittavissa oleva HBV-DNA) ja hepatiitti C -virus (määritelty anti-HCV Ab -positiivisena ja havaittavissa oleva HCV-RNA) infektio tai nykyinen hoito anti-viraalisella hoidolla HBV:lle tai HCV:lle
• Aktiivinen tai historia autoimmuunisairaudesta tai immuunivajauksesta (esim. myastenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, reuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidi-vasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granuloomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, vaskuliitti tai glomerulonefriitti, MS, psoriatinen artriitti) poikkeuksina potilaat, joilla on autoimmuuniperäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan historia, tyypin 1 diabetesta sairastavat potilaat, jotka ovat insuliinihoidossa, potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo vain iho-oireilla (ovat kelvollisia, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: ihottuma peittää <10% kehon pinta-alasta, tauti on hyvin kontrolloitu perustasolla ja vaatii vain matalavoimaisia paikallisia kortikosteroidihoitoja, ei akuuttia pahenemista taustataudista, joka vaatisi psoraleeni plus UV, sädehoitoa, metotreksaattia, retinoidia, biologisia lääkkeitä, suun kautta annosteltuja kalsineuriini-inhibiittoreita tai korkeavoimaisia tai suun kautta annosteltuja kortikosteroidihoitoja viimeisen 12 kuukauden aikana).
• Historia idiopaattisesta keuhkofibroosista, organisoituneesta keuhkokuumeesta (esim. bronkioliitti obliterans), lääkeaineiden aiheuttamasta keuhkokuumeesta tai idiopaattisesta keuhkokuumeesta, tai todisteita aktiivisesta keuhkokuumeesta seulonta-rintakehän CT-kuvauksessa
• Imeytymishäiriöoireyhtymä tai mikä tahansa muu tila, joka saattaa vaikuttaa lenvatinibin imeytymiseen.
• Potilaat, joilla on harvinaisia perinnöllisiä galaktoosi-intoleranssin ongelmia, Lappin laktaasivajautta tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriötä.
• Kontrolloimaton verenpaine määriteltynä jatkuvaksi verenpaineeksi >150 mmHg systolinen tai >90 mmHg diastolinen optimaalisesta verenpainelääkityksestä huolimatta
• Kasvaimet, jotka tunkeutuvat ruoansulatuskanavaan, aktiivinen mahahaava, akuutti haimatulehdus, akuutti haiman- tai sappitien tukos, umpilisäkkeen tulehdus, kolangiitti, sappirakon tulehdus, divertikuliitti, mahalaukun ulostulotukos tai tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolen tulehdus).
• Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus), sydäninfarkti tai muu oireinen iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma 12 kuukauden kuluessa ennen satunnaistamista, potilaat, joilla on diagnosoitu satunnaisesti PE tai DVT 12 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos oireettomia ja stabiileja seulonnassa hoidettuna matalan molekyylipainoisilla hepariineilla tai suorilla tekijä Xa -inhibiittoreilla rivaroksabanilla, edoksabanilla tai apiksabanilla vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä annosta
• On virtsan proteiini ≥1 g/24 tuntia. Huom: Osallistujat, joilla on proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dl) virtsan testiliuska-testillä (virtsan analyysi), suorittavat 24 tunnin virtsankeräyksen proteiinin kvantitatiivista arviointia varten. Huom: Virtsan testiliuska on suositeltu menetelmä virtsan proteiinin testaamiseen, mutta virtsan analyysiä voidaan käyttää, jos testiliuskojen käyttö ei ole mahdollista
• On kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti 12 kuukauden kuluessa ensimmäisestä tutkimusväliintulon annoksesta, mukaan lukien New York Heart Association luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina, sydäninfarkti, aivoverenkiertohäiriö tai hemodynaamisesti epästabiiliin liittyvä sydämen rytmihäiriö. Huom: Lääketieteellisesti kontrolloitu rytmihäiriö sallittaisiin.
• On LVEF alle laitoksen (tai paikallisen laboratorion) normaalialueen, kuten multigated acquisition (MUGA) tai echocardiogram (ECHO) määrittää
• Historia kliinisesti merkittävistä kammiorytmihäiriöistä tai riskitekijöistä kammiorytmihäiriöille, kuten rakenteellinen sydänsairaus, sepelvaltimotauti, kliinisesti merkittävät elektrolyyttihäiriöt
• Historia synnynnäisestä QT-oireyhtymästä.
• Friderician kaavalla korjattu QT-intervalli (QTcF) >480 ms per ECG 14 päivän kuluessa ennen satunnaistamista
• Merkittävä verisuonitauti (esim. aortan aneurysmi tai valtimon dissektio, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) 6 kuukauden kuluessa ennen syklin 1 päivää 1.
• Todiste verenvuototaipumuksesta tai merkittävästä veren hyytymishäiriöstä.
• Vatsan- tai ruokatorven-ruokatorven fisteli, suoliston tukos tai ruoansulatuskanavan (GI) perforaatio tai vatsaontelon absessi 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Vatsaontelon absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen tutkimushoidon aloittamista. On esiintynyt ≥aste 3 ruoansulatuskanavan tai ei-ruoansulatuskanavan fisteli
• Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineilla (esim. varfariini), suoralla trombiini-inhibiittorilla dabigatraanilla, suoralla tekijä Xa -inhibiittorilla betriksabanilla tai verihiutaleiden estäjillä (esim. klopidogreeli)
• Kliiniset merkit tai oireet GI-tukoksesta tai tarve rutiininomaiselle parenteraaliselle nesteytykselle, parenteraaliselle ravinnolle tai letkun ruokinnalle
• On radiologinen todiste pääverisuonen ympäröinnistä tai tunkeutumisesta tai kasvaimen ontelomuodostumasta. HUOM: Läheisyyttä pääverisuoniin tulisi harkita, koska on olemassa vakavan verenvuodon riski, joka liittyy kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin lenvatinib-hoidon jälkeen
• Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemeesi, hemoptysi tai muu merkittävän verenvuodon historia (esim. keuhkoverenvuoto) 3 kuukauden kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Vakava aktiivinen haava tai hoidtamaton luumurtuma
• Aiempi historia hyperteniivisestä kriisistä tai hyperteniivisestä enkefalopatiasta
• Tunnetta yliherkkyys mille tahansa pembrolitsumabin valmisteosan. On vakava yliherkkyys (≥aste 3) pembrolitsumabille ja/tai sen täyteaineille. On keskeyttänyt adjuvanttipembrolitsumabin haittavaikutuksen vuoksi
• Historia vakavista allergisista anafylaktisista reaktioista kimeerisiin tai humanisoituihin vasta-aineisiin tai fuusioproteiineihin
• Tunnetta allergia tai yliherkkyys mille tahansa lenvatinibin valmisteosan
• On tunnetta psyykkisiä tai päihdeongelmia, jotka häiritsisivät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa
• On historia tai nykyinen todiste mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratorioepänormaalista tai muusta seikasta, joka saattaa hämärtää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista koko tutkimuksen ajan, siten että se ei ole osallistujan parhaaksi osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.