Pembrolizumab plus Lenvatinib u pacientů s rekurentním ccRCC, u kterých selhala adjuvantní léčba pembrolizumabem (PRELUDE)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena
• Věk >18 let v době podepsání informovaného souhlasu
• Histologické potvrzení RCC s jasnobuněčnou složkou
• Má lokálně recidivující/metastatické onemocnění (tj. stadium IV podle Amerického výboru pro rakovinu)
• Pacienti s RCC se sarkomatoidními rysy jsou v této studii také povoleni

• Účastníci musí mít progresi po léčbě Pembrolizumabem podávaném jako adjuvantní léčba. Progrese léčby Pembrolizumabem je definována splněním všech následujících kritérií:

  1. Obdržel alespoň 2 dávky Pembrolizumabu jako adjuvantní léčbu
  2. Prokázal progresi onemocnění po adjuvantním Pembrolizumabu podle definice RECIST v1.1. Prvotní důkaz PD musí být potvrzen druhým vyšetřením nejdříve 4 týdny od data první zdokumentované progrese onemocnění, při absenci rychlé klinické progrese (jak je definováno v Příloze 4).
  3. Progresivní onemocnění bylo zdokumentováno do 12 měsíců od poslední dávky adjuvantního Pembrolizumabu
  4. Progresivní onemocnění je určeno podle iRECIST. Toto určení provádí vyšetřovatel. Jakmile je progrese onemocnění potvrzena, počáteční datum dokumentace progrese onemocnění bude považováno za datum progrese onemocnění.
• Mužští účastníci: Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce podle podrobností v Příloze 3 tohoto protokolu během léčebného období a po dobu alespoň 120 dnů po poslední dávce Pembrolizumabu a 30 dnů po poslední dávce Lenvatinibu a souhlasit s abstinencí od darování spermatu během tohoto období.
• Ženské účastnice: Ženská účastnice je způsobilá k účasti, pokud není těhotná (viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek: Není ženou reprodukčního potenciálu (WOCBP) podle definice v Příloze 3 NEBO je WOCBP, která souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů v Příloze 3 během léčebného období a po dobu alespoň 120 dnů po pembrolizumabu nebo 30 dnů po lenvatinibu, podle toho, co nastane později, po poslední dávce studijní léčby a souhlasí s abstinencí od darování vajíček během tohoto období.
• Asymptomatičtí pacienti s metastázami centrálního nervového systému (CNS) nově zjištěnými při screeningu jsou způsobilí pro studii po obdržení radioterapie nebo chirurgického zákroku. Měřitelné onemocnění musí být přítomno mimo CNS. Před zařazením do protokolu je vyžadováno aktualizované zobrazení CNS s kontrastem zvýrazněným CT mozku nebo MRI mozku u pacientů, kteří obdrželi CNS-fokální léčbu (buď chirurgicky nebo RT) ≥ 30 dnů od zahájení léčby podle protokolu.
• Vyhodnotitelné rizikové skóre International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC)
• Účastníci, kteří mají nežádoucí účinky (AE) v důsledku předchozí protinádorové terapie, se musí zotavit na ≤Stupeň 1 nebo na výchozí hodnotu, pokud nežádoucí účinky nejsou klinicky významné podle názoru vyšetřovatele. Účastníci s endokrinně souvisejícími AE, kteří jsou adekvátně léčeni hormonální substitucí, jsou způsobilí.
• Účastník (nebo právně přípustný zástupce, je-li to možné) poskytuje písemný informovaný souhlas pro studii
• Má měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti jsou považovány za měřitelné, pokud byla v takových lézích prokázána progrese
• Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 (KPS >70). Hodnocení ECOG musí být provedeno do 7 dnů před první dávkou studijního zásahu.
• Má adekvátní funkci orgánů podle definice v následující tabulce (Tabulka 4). Laboratorní testy musí být odebrány do 14 dnů před zahájením studijního zásahu
• Má adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) s nebo bez antihypertenziv, definováno jako TK ≤150/90 mm Hg bez změny antihypertenziv do 1 týdne před randomizací
• Schopnost dodržovat požadavky protokolu
• Pacient nebo zákonný zástupce pacienta musí být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas. Dobrovolný písemný souhlas musí být dán před provedením jakéhokoli studijního souvisejícího postupu, který není součástí standardní lékařské péče, s pochopením, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán bez újmy na budoucí lékařské péči

Kritéria pro vyloučení:

• Léčba jakoukoli protinádorovou terapií jako první linií po adjuvantní terapii pembrolizumabem
• Adjuvantní léčby jiné než Pembrolizumab
• Pacienti s ne jasnobuněčným RCC
• Symptomatické, neléčené nebo aktivně progresivní metastázy CNS (pacient nemá anamnézu nitrolebního nebo míšního krvácení; pacient nepodstoupil stereotaktickou radioterapii do 7 dnů před zahájením studijní léčby, celkovou mozkovou radioterapii do 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo neurochirurgickou resekci do 28 dnů před zahájením studijní léčby; žádný důkaz významného vazogenního edému; pacient nemá trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie pro onemocnění CNS, ale antikonvulzivní terapie ve stabilní dávce je povolena; metastázy CNS omezené na mozeček nebo supratentoriální oblast, žádné metastázy do středního mozku, mostu, prodloužené míchy nebo míchy; žádný důkaz mezitímní progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a zahájením studijní léčby)
• Má známé leptomeningeální onemocnění nebo karcinomatózní meningitidu
• Nekontrolovaná nádorem podmíněná bolest symptomatických lézí (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující nervovou kompresi; nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury).
• Středně těžké až těžké jaterní poškození (Child-Pugh B nebo C)
• Symptomatická hyperkalcemie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/L, vápník > 12 mg/dL nebo korigovaný vápník > ULN) nebo symptomatická hyperkalcemie vyžadující pokračující užívání bisfosfonátové terapie nebo denosumabu
• Anamnéza malignity jiné než karcinom ledviny do 5 let před screeningem, s výjimkou in situ cervixu, nemelanomového karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty, duktálního karcinomu in situ nebo karcinomu dělohy stadia I
• Radioterapie pro RCC do 14 dnů před Dnem 1 Cyklu 1. Pacienti, kteří dostávají jednofrakční radioterapii podávanou z indikace kontroly bolesti, jsou způsobilí
• Aktivní tuberkulóza
• Závažný chirurgický výkon do 3 týdnů před zahájením studijní léčby. Poznámka: Adekvátní hojení rány po závažné operaci musí být klinicky posouzeno, nezávisle na uplynulém čase pro způsobilost. Menší chirurgické zákroky (např. biopsie nádoru, zavedení cévního přístupového zařízení) by měly být provedeny alespoň 10 dnů před zahájením studijní léčby. Pacienti s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou způsobilí.
• Těhotenství nebo kojení, nebo záměr otěhotnět během studijní léčby
• Těžká infekce do 4 týdnů před zahájením studijní léčby
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před zahájením studijní léčby. Podání usmrcených vakcín je povoleno. Poznámka: prosím odkažte na Sekci 5.3.2 pro informace o vakcínách proti COVID-19
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami do 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Léčba systémovými imunosupresivními léky (např. kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a anti-TNF-alfa látky) do 2 týdnů před zahájením studijní léčby, s výjimkami pro pacienty, kteří dostali akutní nebo nízkou dávku systémového imunosupresivního léku (např. >10 mg/den perorálního prednizonu nebo ekvivalent), a pacientů, kteří dostali kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma, nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky do 2 týdnů před zahájením studijní léčby
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevného orgánu
• Jakékoli jiné onemocnění, které kontraindikuje užívání zkoumaného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku z léčebných komplikací
• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Testování na HIV není vyžadováno, pokud to není vyžadováno místním zdravotním úřadem
• Současná aktivní hepatitida B (definována jako HBsAg pozitivní a/nebo detekovatelná DNA HBV) a infekce virem hepatitidy C (definována jako anti-HCV protilátka pozitivní a detekovatelná RNA HCV) nebo současná léčba antivirovou terapií pro HBV nebo HCV
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní deficience (např. myasthenia gravis, myositida, autoimunitní hepatitida, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, antifosfolipidový protilátkový syndrom, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barréův syndrom, vaskulitida nebo glomerulonefritida, roztroušená skleróza, psoriatická artritida) s výjimkami pacientů s anamnézou autoimunitně související hypotyreózy, pacientů s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulinovém režimu, pacientů s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky: vyrážka musí pokrývat <10% tělesného povrchu, onemocnění je dobře kontrolováno na výchozí hodnotě a vyžaduje pouze nízkopotencované lokální kortikosteroidy, nedocházelo k akutním exacerbacím základního onemocnění vyžadujícím psoralen plus ultrafialové záření, radiace, methotrexát, retinoidy, biologické látky, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysokopotencované nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců).
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), pneumonitidy vyvolané léky nebo idiopatické pneumonitidy, nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT hrudníku
• Malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu.
• Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktózy, deficience laktázy Lapp nebo malabsorpce glukózy-galaktózy.
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak > 150 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě
• Nádory invadující do GI traktu, aktivní peptická vředová choroba, akutní pankreatitida, akutní obstrukce pankreatického nebo žlučovodu, apendicitida, cholangitida, cholecystitida, divertikulitida, obstrukce žaludečního vývodu nebo zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
• Cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky), infarkt myokardu nebo jiná symptomatická ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda do 12 měsíců před randomizací, subjekty s diagnózou náhodné PE nebo DVT do 12 měsíců jsou povoleny, pokud jsou asymptomatické a stabilní při screeningu léčeny nízkomolekulárními hepariny nebo přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou
• Má močovou bílkovinu ≥1 g/24 hodin. Poznámka: Účastníci s proteinurií ≥2+ (≥100 mg/dL) na testu močovým proužkem (urinalýza) podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Poznámka: Močový proužek je preferovanou metodou pro testování močové bílkoviny, avšak urinalýza může být použita, pokud použití močových proužků není proveditelné
• Má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění do 12 měsíců od první dávky studijního zásahu, včetně kongestivního srdečního selhání New York Heart Association třídy III nebo IV, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo srdeční arytmie spojené s hemodynamickou nestabilitou. Poznámka: Lékařsky kontrolovaná arytmie by byla povolena.
• Má LVEF pod normálním rozmezím instituce (nebo místní laboratoře), stanovenou multigated acquisition (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
• Anamnéza klinicky významných ventrikulárních dysrytmií nebo rizikových faktorů pro ventrikulární dysrytmie, jako jsou strukturální onemocnění srdce, ischemická choroba srdeční, klinicky významné elektrolytové abnormality
• Anamnéza vrozeného QT syndromu.
• QT interval korigovaný pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 480 ms na EKG do 14 dnů před randomizací
• Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty nebo disekce tepny vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza) do 6 měsíců před Dnem 1 Cyklu 1.
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie.
• Břišní nebo tracheoezofageální píštěl, obstrukce střev nebo gastrointestinální (GI) perforace nebo intraabdominální absces do 6 měsíců před zahájením studijní léčby. Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před zahájením studijní léčby. Má předexistující ≥ Stupeň 3 gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl
• Současná antikoagulace s kumarinovými látkami (např. warfarin), přímým inhibitorem trombinu dabigatranem, přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel)
• Klinické příznaky nebo symptomy GI obstrukce nebo potřeba rutinní parenterální hydratace, parenterální výživy nebo sondové výživy
• Má radiologický důkaz obklopení nebo invaze hlavní cévy nebo nitronádorové kavitace. POZNÁMKA: Měla by být zvážena míra blízkosti k hlavním cévám kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou nádoru po terapii lenvatinibem
• Klinicky významná hematurie, hematemeze, hemoptýza nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) do 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Závažný aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Známá přecitlivělost na jakoukoli složku formulace pembrolizumabu. Má těžkou přecitlivělost (≥Stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek. Přerušil adjuvantní Pembrolizumab kvůli nežádoucímu účinku
• Anamnéza těžkých alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá alergie nebo přecitlivělost na jakoukoli složku formulace lenvatinibu
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušily spolupráci s požadavky studie
• Má anamnézu nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie, laboratorní abnormality nebo jiné okolnosti, která by mohla zkreslit výsledky studie, interferovat s účastí účastníka po celou dobu trvání studie, takže podle názoru léčícího vyšetřovatele není v nejlepším zájmu účastníka se účastnit.