보조 펨브롤리주맙 치료에 실패한 재발성 ccRCC 환자에서의 펨브롤리주맙과 렌바티닙 병용 요법 (PRELUDE)

포함 기준:

• 남성 또는 여성
• 동의서 서명 당시 연령 >18세
• 투명세포 성분을 가진 신세포암종(RCC)의 조직학적 확인
• 국소 재발/전이성 질환(즉, 미국암연합위원회 기준 IV기)을 가진 경우
• 육종양 특징을 가진 신세포암종 환자도 본 연구에 참여할 수 있음

• 참가자는 보조 치료로 투여된 펨브롤리주맙 치료에서 진행이 있어야 합니다. 펨브롤리주맙 치료 진행은 다음 모든 기준을 충족하는 것으로 정의됩니다:

  1. 보조 치료로서 최소 2회 이상 펨브롤리주맙 투여를 받은 경우
  2. RECIST v1.1에 정의된 대로 보조 펨브롤리주맙 치료 후 질병 진행을 보인 경우. 진행성 질환(PD)의 초기 증거는 급격한 임상 진행(부록 4에 정의된 대로)이 없는 경우, 처음 문서화된 질병 진행 날짜로부터 최소 4주 이상의 간격을 두고 두 번째 평가로 확인되어야 합니다.
  3. 보조 펨브롤리주맙 마지막 투여 후 12개월 이내에 진행성 질환이 문서화된 경우
  4. 진행성 질환은 iRECIST에 따라 결정됩니다. 이 결정은 연구자가 내립니다. 질병 진행이 확인되면, 질병 진행 문서화의 초기 날짜가 질병 진행 날짜로 간주됩니다.
• 남성 참가자: 남성 참가자는 치료 기간 동안 및 펨브롤리주맙 마지막 투여 후 최소 120일 동안 및 렌바티닙 마지막 투여 후 30일 동안 본 연구 계획서 부록 3에 상세히 명시된 피임법을 사용하기로 동의해야 하며, 이 기간 동안 정자 기부를 자제하기로 동의해야 합니다.
• 여성 참가자: 여성 참가자는 임신하지 않은 경우(부록 3 참조), 수유 중이 아니며, 다음 조건 중 적어도 하나를 충족하는 경우 참여할 수 있습니다: 부록 3에 정의된 대로 가임기 여성(WOCBP)이 아닌 경우 또는 가임기 여성으로서 치료 기간 동안 및 연구 치료 마지막 투여 후 펨브롤리주맙 투여 후 최소 120일 또는 렌바티닙 투여 후 30일 중 더 늦게 끝나는 기간 동안 부록 3의 피임 지침을 따르기로 동의하고, 이 기간 동안 난자 기부를 자제하기로 동의한 경우
• 선별 검사에서 새로 발견된 중추신경계(CNS) 전이를 가진 무증상 환자는 방사선 치료 또는 수술 후 연구에 적합합니다. 측정 가능한 질병은 CNS 외부에 존재해야 합니다. 연구 계획 등록 전, CNS 국소 치료(수술 또는 방사선 치료)를 받은 환자의 경우 연구 치료 시작으로부터 ≥30일 이내에 조영증강 뇌 CT 또는 뇌 MRI를 이용한 업데이트된 CNS 영상 촬영이 필요합니다.
• 평가 가능한 국제 전이성 신세포암종 데이터베이스 컨소시엄(IMDC) 위험 점수
• 이전 항암 치료로 인한 이상반응(AE)이 있는 참가자는 연구자의 판단에 따라 임상적으로 중요하지 않은 경우를 제외하고 ≤등급 1 또는 기저치로 회복되어야 합니다. 호르몬 대체 요법으로 적절히 치료된 내분비 관련 이상반응이 있는 참가자는 적합합니다.
• 참가자(또는 법적으로 허용되는 대리인이 있는 경우)가 연구에 대한 서면 동의서를 제공합니다
• RECIST 1.1에 기반하여 측정 가능한 질병을 가진 경우. 이전에 조사된 부위에 위치한 병변은 해당 병변에서 진행이 입증된 경우 측정 가능한 것으로 간주됩니다
• 동부협력종양학그룹(ECOG) 수행 상태가 0에서 1(KPS >70)인 경우. ECOG 평가는 연구 중재 첫 투여 7일 이내에 수행되어야 합니다.
• 다음 표(표 4)에 정의된 대로 적절한 장기 기능을 가진 경우. 검사실 검사는 연구 중재 시작 14일 이내에 수집되어야 합니다
• 항고혈압제 유무에 관계없이 충분히 조절된 혈압을 가진 경우, 이는 혈압 ≤150/90 mm Hg이며 배정 1주일 전에 항고혈압제 변경이 없는 것으로 정의됩니다
• 연구 계획서 요구사항 준수 능력
• 환자 또는 환자의 법적 대리인이 서면 동의서를 제공할 수 있어야 합니다. 표준 의료 치료의 일부가 아닌 연구 관련 절차 수행 전에 자발적인 서면 동의가 이루어져야 하며, 환자가 향후 의료 치료에 불이익 없이 언제든지 동의를 철회할 수 있음을 이해해야 합니다

제외 기준:

• 펨브롤리주맙 보조 치료 후 1차 치료로서의 항암 치료
• 펨브롤리주맙 이외의 보조 치료
• 비투명세포 신세포암종 환자
• 증상이 있거나, 치료되지 않았거나, 활발히 진행 중인 CNS 전이(환자는 두개내 출혈 또는 척수 출혈 병력이 없음; 환자는 연구 치료 시작 7일 이내에 정위 방사선 치료, 연구 치료 시작 14일 이내에 전뇌 방사선 치료, 또는 연구 치료 시작 28일 이내에 신경외과적 절제술을 받지 않음; 중대한 혈관부종 증거 없음; 환자는 CNS 질환 치료를 위한 코르티코스테로이드 지속적 요구사항이 없지만 안정 용량의 항경련제 치료는 허용됨; 소뇌 또는 뇌막상 영역으로 제한된 CNS 전이, 중뇌, 뇌교, 연수 또는 척수로의 전이 없음; CNS 지향 치료 완료와 연구 치료 시작 사이의 중간 진행 증거 없음)
• 알려진 연수막 질환 또는 암성 수막염
• 조절되지 않는 종양 관련 통증 증상 병변(예: 골 전이 또는 신경 압박을 일으키는 전이; 조절되지 않는 흉막 삼출, 심낭 삼출, 또는 반복적 배액 절차가 필요한 복수)
• 중등도에서 중증 간기능 장애(Child-Pugh B 또는 C)
• 증상성 고칼슘혈증(이온화 칼슘 > 1.5 mmol/L, 칼슘 > 12 mg/dL, 또는 보정 칼슘 > 상한 정상치) 또는 비스포스포네이트 요법 또는 데노수맙 지속 사용이 필요한 증상성 고칼슘혈증
• 선별 검사 5년 이내에 신장암 이외의 악성 종양 병력, 자궁경부 상피내암, 비흑색종 피부암, 국소 전립선암, 유관 상피내암, 또는 I기 자궁암은 제외
• 주기 1의 1일 기준 14일 이내의 신세포암종 방사선 치료. 통증 조절 목적으로 단일 분획 방사선 치료를 받는 환자는 적합합니다
• 활동성 결핵
• 연구 치료 시작 3주 이내의 주요 외과적 시술. 참고: 주요 수술 후 적절한 상처 치유는 임상적으로 평가되어야 하며, 적격성을 위한 경과 시간과는 독립적입니다. 소수술(예: 종양 생검, 혈관 접근 장치 삽입)은 연구 치료 시작 최소 10일 전에 수행되어야 합니다. 이전 수술로 인한 임상적으로 관련된 지속적 합병증이 있는 환자는 적합하지 않습니다
• 연구 치료 중 임신 또는 수유, 또는 임신 의도
• 연구 치료 시작 4주 이내의 중증 감염
• 연구 치료 시작 4주 이내의 생백신 투여. 사백신 투여는 허용됩니다. 참고: COVID-19 백신 정보는 섹션 5.3.2를 참조하십시오
• 연구 치료 시작 4주 이내의 전신 면역자극제 치료.
• 연구 치료 시작 2주 이내의 전신 면역억제제 투여(예: 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드, 및 항-TNF-알파 제제), 급성 또는 저용량 전신 면역억제제 투여를 받은 환자(예: >10 mg/일 경구 프레드니손 또는 이에 상응하는 약제), 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식으로 코르티코스테로이드를 받은 환자, 또는 기립성 저혈압 또는 부신 기능 부전으로 저용량 코르티코스테로이드를 받은 환자는 예외
• 연구 치료 시작 2주 이내의 치료적 경구 또는 정맥 내 항생제 투여
• 이전 동종 줄기세포 또는 고형 장기 이식
• 연구용 약물 사용을 금기시킬 수 있는, 결과 해석에 영향을 미칠 수 있는, 또는 치료 합병증으로부터 환자를 고위험에 빠뜨릴 수 있는 기타 질환
• 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염 병력이 알려진 경우. 참고: 현지 보건 당국이 요구하지 않는 한 HIV 검사는 필요하지 않습니다
• 동시 활성 B형 간염(HBsAg 양성 및/또는 검출 가능한 HBV DNA로 정의) 및 C형 간염 바이러스(항-HCV 항체 양성 및 검출 가능한 HCV RNA로 정의) 감염 또는 HBV 또는 HCV에 대한 항바이러스 치료 중
• 활성 또는 자가면역 질환 또는 면역 결핍 병력(예: 중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군, 혈관염, 또는 사구체신염, 다발성 경화증, 건선성 관절염), 자가면역 관련 갑상선기능저하증 병력이 있는 환자, 인슐린 요법을 받는 조절된 1형 당뇨병 환자, 습진, 건선, 단순성 태선, 또는 피부 증상만 있는 백반증 환자(다음 모든 조건이 충족되는 경우 적합: 발진이 체표면적의 <10%를 차지해야 함, 기저선에서 질환이 잘 조절되고 저효능 국소 코르티코스테로이드만 필요함, 기저 질환의 급성 악화가 지난 12개월 이내에 포살렌 자외선 치료, 방사선 치료, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제, 또는 고효능 또는 경구 코르티코스테로이드 치료를 필요로 하지 않음)는 예외
• 특발성 폐섬유증, 기관지폐증(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발 폐렴, 또는 특발성 폐렴 병력, 또는 선별 검사 흉부 CT 스캔에서 활동성 폐렴 증거
• 흡수장애 증후군 또는 렌바티닙 흡수에 영향을 미칠 수 있는 기타 상태
• 갈락토오스 불내성, 랩프 젖당분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애와 같은 희유 유전성 문제가 있는 환자
• 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압 > 150 mm Hg 수축기 또는 > 90 mm Hg 이완기로 정의되는 조절되지 않는 고혈압
• 위장관을 침범한 종양, 활동성 소화성 궤양 질환, 급성 췌장염, 췌관 또는 담관의 급성 폐쇄, 충수염, 담관염, 담낭염, 게실염, 위 유문 폐쇄, 또는 염증성 장질환(예: 크론병, 궤양성 대장염)
• 무작위 배정 12개월 이내의 뇌졸중(일과성 허혈 발작 포함), 심근경색, 또는 기타 증상성 허혈 사건, 또는 혈전색전성 사건, 우연히 진단된 폐색전증 또는 심부정맥혈전증 진단을 받은 대상자는 선별 검사 시 무증상이고 안정적이며 첫 투여 1주일 전부터 저분자량 헤파린 또는 직접 Xa 인자 억제제 리바록사반, 에독사반, 또는 아픽사반으로 치료된 경우 허용됩니다
• 24시간 요단백 ≥1 g인 경우. 참고: 요봉지 검사(요검사)에서 단백뇨 ≥2+(≥100 mg/dL)인 참가자는 단백뇨 정량 평가를 위해 24시간 소변 채집을 진행합니다. 참고: 요봉지는 요단백 검사를 위한 선호 방법이지만, 요봉지 사용이 불가능한 경우 요검사를 사용할 수 있습니다
• 연구 중재 첫 투여 12개월 이내의 임상적으로 유의한 심혈관 질환, 뉴욕심장협회 III기 또는 IV기 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심근경색, 뇌혈관 사고, 또는 혈역학적 불안정과 관련된 심장 부정맥 포함. 참고: 의학적으로 조절된 부정맥은 허용됩니다
• 다중게이트획득(MUGA) 또는 심초음파(ECHO)에 의해 결정된 기관(또는 현지 검사실) 정상 범위 미만의 좌심실 구혈율(LVEF)을 가진 경우
• 임상적으로 유의한 심실 부정맥 병력 또는 구조적 심장 질환, 관상 동맥 질환, 임상적으로 유의한 전해질 이상과 같은 심실 부정맥 위험 인자
• 선천성 QT 증후군 병력
• 무작위 배정 14일 이내 ECG 당 프리데리시아 공식(QTcF)으로 보정된 QT 간격 > 480 ms
• 주기 1의 1일 기준 6개월 이내의 중대한 혈관 질환(예: 수술적 수리가 필요한 대동맥류 또는 동맥 박리 또는 최근 말초 동맥 혈전증)
• 출혈성 소인 또는 중대한 응고 장애 증거
• 연구 치료 시작 6개월 이내의 복부 또는 기관식도 누공, 장폐색, 또는 위장관 천공, 또는 복강내 농양. 복강내 농양의 완전한 치유는 연구 치료 시작 전 확인되어야 합니다. 기존 ≥등급 3 위장관 또는 비위장관 누공을 가진 경우
• 쿠마린 제제(예: 와파린), 직접 트롬빈 억제제 다비가트란, 직접 Xa 인자 억제제 베트릭사반, 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와의 동반 항응고 치료
• 위장관 폐색의 임상 징후 또는 증상 또는 일상적 비경구 수액 공급, 비경구 영양, 또는 튜브 공급 필요성
• 주요 혈관의 포위 또는 침범, 또는 종양 내 공동 형성의 방사선학적 증거. 참고: 렌바티닙 치료 후 종양 축소/괴사와 관련된 중증 출혈 위험 가능성 때문에 주요 혈관과의 근접 정도를 고려해야 합니다
• 연구 치료 시작 3개월 이내의 임상적으로 유의한 혈뇨, 토혈, 객혈 또는 기타 중대한 출혈 병력(예: 폐출혈)
• 심각한 활동성 궤양, 또는 치료되지 않은 골절
• 고혈압 위기 또는 고혈압 뇌병증 병력
• 펨브롤리주맙 제형의 어떤 성분에 대한 알려진 과민증. 펨브롤리주맙 및/또는 그 부형제에 대한 중증 과민증(≥등급 3)을 가진 경우. 부작용으로 인해 보조 펨브롤리주맙을 중단한 경우
• 키메릭 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 중증 알레르기 아나필락시스 반응 병력
• 렌바티닙 제형의 어떤 성분에 대한 알려진 알레르기 또는 과민증
• 연구 요구사항 협력에 방해가 되는 알려진 정신 질환 또는 물질 남용 장애
• 연구 결과를 혼동시킬 수 있는, 연구 전체 기간 동안 참가자의 참여를 방해할 수 있는, 치료 연구자의 판단에 따라 참가자 참여가 참가자의 최선의 이익이 아닐 수 있는 어떤 상태, 치료, 검사실 이상 또는 기타 상황의 병력 또는 현재 증거