Pembrolizumab plus Lenvatinib hos patienter med recidiverende ccRCC, der ikke responderer på adjuvant behandling med pembrolizumab (PRELUDE)

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde
• Alder >18 år på tidspunktet for underskrift af informeret samtykke
• Histologisk bekræftelse af RCC med en klar-celle-komponent
• Har lokal recidiv/metastatisk sygdom (dvs. Stadium IV ifølge American Joint Committee on Cancer)
• Patienter med RCC med sarcomatoide træk er også tilladt i denne undersøgelse

• Deltagere skal have haft progression under behandling med Pembrolizumab administreret som adjuvant behandling. Pembrolizumab-behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

  1. Har modtaget mindst 2 doser af Pembrolizumab som adjuvant behandling
  2. Har demonstreret sygdomsprogression efter adjuvant Pembrolizumab som defineret af RECIST v1.1. Det indledende tegn på PD skal bekræftes af en anden vurdering mindst 4 uger fra datoen for den første dokumenterede sygdomsprogression, i fravær af hurtig klinisk progression (som defineret i Bilag 4).
  3. Progressiv sygdom er dokumenteret inden for 12 måneder fra sidste dosis adjuvant Pembrolizumab
  4. Progressiv sygdom fastslås ifølge iRECIST. Denne fastsættelse foretages af undersøgeren. Når sygdomsprogression er bekræftet, vil den indledende dato for sygdomsprogressionsdokumentation betragtes som datoen for sygdomsprogression.
• Mandlige deltagere: En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i Bilag 3 i denne protokol i løbet af behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter sidste dosis Pembrolizumab og 30 dage efter sidste dosis Lenvatinib og acceptere at afholde sig fra at donere sæd i denne periode.
• Kvindelige deltagere: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se Bilag 3), ikke ammer, og mindst en af følgende betingelser gælder: Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i Bilag 3 ELLER En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i Bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter pembrolizumab eller 30 dage efter lenvatinib, alt efter hvad der indtræffer sidst, efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling og accepterer at afholde sig fra at donere æg i denne periode.
• Asymptomatiske patienter med centralnervesystem (CNS) metastaser nydetekteret ved screening er berettigede til undersøgelsen efter at have modtaget stråleterapi eller kirurgi. Målbar sygdom skal være til stede uden for CNS. Før protokolindskrivning kræves opdateret CNS-billeddannelse med kontrastforstærket hjernescanning eller hjerne-MRI for patienter, der har modtaget CNS-fokal behandling (enten ved kirurgi eller RT) ≥ 30 dage fra starten af protokolbehandling.
• Evaluérbare International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) risikoscorer
• Deltagere, der har bivirkninger på grund af tidligere antikræftbehandlinger, skal være kommet sig til ≤Grad 1 eller baseline, medmindre bivirkninger er klinisk ikke signifikante efter undersøgerens mening. Deltagere med endokrine relaterede bivirkninger, der er tilstrækkeligt behandlet med hormonersættelse, er berettigede.
• Deltageren (eller lovligt acceptabel repræsentant hvis relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Læsioner placeret i et tidligere bestrålet område betragtes som målbare, hvis progression er påvist i sådanne læsioner
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 til 1 (KPS >70). Evaluering af ECOG skal udføres inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (Tabel 4). Laboratorieprøver skal indsamles inden for 14 dage før starten af undersøgelsesintervention
• Har tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som blodtryk ≤150/90 mm Hg uden ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før allokering
• Evne til at overholde protokolkrav
• Patienten eller patientens juridiske repræsentant skal være i stand til at give skriftligt informeret samtykke. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af enhver undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med forståelsen af, at samtykke kan trækkes tilbage af patienten når som helst uden skade for fremtidig medicinsk behandling

Eksklusionskriterier:

• Behandling med enhver antikræftterapi som første linje terapi efter adjuvant terapi med pembrolizumab
• Adjuvant behandlinger andre end Pembrolizumab
• Patienter med ikke-klar-celle RCC
• Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progresserende CNS-metastaser (patienten har ingen historie om intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning; patienten har ikke gennemgået stereotaktisk stråleterapi inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling, helhjernesstråleterapi inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling; ingen tegn på signifikant vasogen ødem; patienten har ikke et løbende behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sygdom, men antikonvulsiv terapi i stabil dosis er tilladt; CNS-metastaser begrænset til cerebellum eller supratentorielle region, ingen metastaser til midthjernen, pons, medulla eller rygmarven; ingen tegn på mellemliggende progression mellem afslutning af CNS-retteret terapi og start af undersøgelsesbehandling)
• Har kendt leptomeningeal sygdom eller carcinomatøs meningitis
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveindklemning; ukontrolleret pleural effusion, pericardial effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende drænprocedurer).
• Moderat til svær leversvigt (Child-Pugh B eller C)
• Symptomatisk hyperkalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret calcium > ULN) eller symptomatisk hyperkalcæmi, der kræver fortsat brug af bisfosfonatbehandling eller denosumab
• Historie med malignitet andet end nyrecancer inden for 5 år før screening, med undtagelse af in situ cervix, ikke-melanom hudcancer, lokaliseret prostatakræft, duktal carcinoma in situ eller Stadium I livmoderkræft
• Stråleterapi for RCC inden for 14 dage før Dag 1 i Cyklus 1. Patienter, der modtager enkeltfrakteret stråleterapi givet for indikationen smertekontrol, er berettigede
• Aktiv tuberkulose
• Større kirurgisk indgreb inden for 3 uger før start af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Tilstrækkelig sårheling efter større kirurgi skal vurderes klinisk, uafhængigt af forløbet tid for berettigelse. Mindre operationer (f.eks. tumorbiopsi, placering af vaskulær adgangsenhed) bør udføres mindst 10 dage før start af undersøgelsesbehandling. Patienter med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere kirurgi er ikke berettigede
• Graviditet eller amning, eller hensigt om at blive gravid under undersøgelsesbehandling
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling
• Behandling med et levende, svækket vaccine inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling. Administration af dræbte vacciner er tilladt. Bemærk: se venligst afsnit 5.3.2 for information om COVID-19-vacciner
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling.
• Behandling med systemisk immunosuppressiv medicin (f.eks. kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-alfa midler) inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling, med undtagelser for patienter, der modtog akut eller lav dosis systemisk immunosuppressiv medicin (f.eks. >10 mg/dag oral prednison eller ækvivalent), og patienter, der modtog kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma, eller lav-dosis kortikosteroider for ortostatisk hypotension eller binyrebarksvigt
• Behandling med terapeutiske orale eller intravenøse antibiotika inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling
• Tidligere allogen stamcelle- eller fast organ transplantation
• Enhver anden sygdom, der kontraindicerer brugen af et undersøgelseslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Har en kendt historie med Human Immunodeficiency Virus (HIV) infektion. Bemærk: Ingen HIV-test kræves, medmindre påbudt af lokal sundhedsmyndighed
• Samtidig aktiv Hepatitis B (defineret som HBsAg positiv og/eller påviseligt HBV DNA) og Hepatitis C virus (defineret som anti-HCV Ab positiv og påviseligt HCV RNA) infektion eller nuværende behandling med anti-viral terapi for HBV eller HCV
• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt (f.eks. myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom, vasculitis eller glomerulonefritis, multipel sklerose, psoriatisk artritis) med undtagelser af patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyreose, patienter med kontrolleret Type 1 diabetes mellitus, der er på et insulinregime, patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (er berettigede forudsat alle følgende betingelser er opfyldt: udslæt må dække <10% af kropsoverfladen, sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potens topikale kortikosteroider, ingen forekomst af akutte forværringer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet, stråling, methotrexat, retinoid, biologiske midler, orale calcineurin-inhibitorer eller høj-potens eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder).
• Historie med idiopatisk lungesvind, organiserende pneumoni (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis, eller tegn på aktiv pneumonitis på screening bryst CT-scanning
• Malabsorptionssyndrom eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af lenvatinib.
• Patienter med sjældne arvelige problemer med galaktoseintolerans, Lapp laktase-mangel eller glukose-galaktose malabsorption.
• Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk > 150 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling
• Tumorer, der invaderer GI-trakten, aktiv peptisk ulcersygdom, akut pankreatitis, akut obstruktion af pankreas- eller galdegangen, appendicitis, cholangitis, cholecystitis, diverticulitis, gastric outlet obstruction eller inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, ulcerøs colittis).
• Slagtilfælde (inklusive transient iskæmisk anfald), hjerteinfarkt eller anden symptomatisk iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse inden for 12 måneder før randomisering, forsøgspersoner med en diagnose af tilfældig PE eller DVT inden for 12 måneder er tilladt, hvis asymptomatiske og stabile ved screening behandlet med lav-molekylvægt hepariner eller de direkte faktor Xa-inhibitorer rivaroxaban, edoxaban eller apixaban i mindst 1 uge før første dosis
• Har urinprotein ≥1 g/24 timer. Bemærk: Deltagere med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinstix-testning (urinalyse) vil gennemgå 24-timers urinindsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Bemærk: Urinstix er den foretrukne metode til testning af urinprotein, men urinalyse kan bruges, hvis brugen af urinstix ikke er mulig
• Har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder fra første dosis af undersøgelsesintervention, inklusive New York Heart Association Klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt, cerebralt vaskulært uheld eller hjertearytmi associeret med hemodynamisk ustabilitet. Bemærk: Medicinsk kontrolleret arytmi ville være tilladt.
• Har en LVEF under den institutionelle (eller lokale laboratorie) normale rækkevidde, som bestemt af multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
• Historie med klinisk signifikante ventrikulære dysrytmier eller risikofaktorer for ventrikulære dysrytmier såsom strukturel hjertesygdom, koronar hjertesygdom, klinisk signifikante elektrolytforstyrrelser
• Historie med medfødt QT-syndrom.
• QT-interval korrigeret med brug af Fridericias formel (QTcF) > 480 ms pr. EKG inden for 14 dage før randomisering
• Signifikant vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme eller arteriel dissektion, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før Dag 1 i Cyklus 1.
• Tegn på blødningsdiatese eller signifikant koagulopati.
• Abdominal eller tracheoesophageal fistel, tarmobstruktion eller gastrointestinal (GI) perforation eller intra-abdominalt abscess inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling. Komplet heling af et intra-abdominalt abscess skal bekræftes før start af undersøgelsesbehandling. Har forudgående ≥ Grad 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel
• Samtidig antikoagulation med coumarin-midler (f.eks. warfarin), direkte thrombin-inhibitor dabigatran, direkte faktor Xa-inhibitor betrixaban eller blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel)
• Kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondemad
• Har radiografisk evidens for indkapsling eller invasion af et større blodkar eller intratumoral kavitation. BEMÆRK: Graden af nærhed til større blodkar bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning associeret med tumorskrumpning/nekrose efter lenvatinib-terapi
• Klinisk signifikant hematuri, hematemesis, hemoptysis eller anden historie med signifikant blødning (f.eks. pulmonal blødning) inden for 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling.
• Alvorligt aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
• Tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encephalopati
• Kendt overfølsomhed over for enhver komponent af pembrolizumab-formuleringen. Har svær overfølsomhed (≥Grad 3) over for pembrolizumab og/eller nogen af dets hjælpestoffer. Har afbrudt adjuvant Pembrolizumab på grund af bivirkning
• Historie med svære allergiske anafylaktiske reaktioner til kimeriske eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent af lenvatinib-formuleringen
• Har kendte psykiske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der ville forstyrre samarbejdet med forsøgets krav
• Har en historie eller nuværende evidens for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller anden omstændighed, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, så det ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende undersøgers mening.