帕博利珠单抗联合乐伐替尼治疗复发性透明细胞肾细胞癌患者帕博利珠单抗辅助治疗失败 (PRELUDE)

入选标准：

• 男性或女性
• 签署知情同意书时年龄>18岁
• 组织学证实肾细胞癌（RCC）含有透明细胞成分
• 患有局部复发/转移性疾病（即根据美国癌症联合委员会分期为IV期）
• 具有肉瘤样特征的肾细胞癌患者也可参与本研究

• 参与者必须在接受帕博利珠单抗辅助治疗后出现疾病进展。 帕博利珠单抗治疗进展需满足以下所有标准：

  1. 已接受至少2剂帕博利珠单抗作为辅助治疗
  2. 根据RECIST v1.1标准证实辅助帕博利珠单抗治疗后出现疾病进展。 首次记录的疾病进展证据需在无快速临床进展（定义见附录4）的情况下，通过距首次记录疾病进展日期至少4周后的第二次评估确认。
  3. 疾病进展记录在末次辅助帕博利珠单抗给药后12个月内
  4. 疾病进展根据iRECIST标准判定。 该判定由研究者做出。 一旦疾病进展确认，首次记录疾病进展的日期将被视为疾病进展日期。
• 男性参与者：男性参与者必须同意在治疗期间及末次帕博利珠单抗给药后至少120天和末次仑伐替尼给药后30天内，按照本方案附录3中的详细要求采取避孕措施，并同意在此期间不捐献精子。
• 女性参与者：女性参与者符合参与条件，如果她未怀孕（见附录3）、未哺乳，且至少满足以下条件之一：非具有生育潜力的女性（WOCBP，定义见附录3）；或为WOCBP，同意在治疗期间及末次研究治疗后至少帕博利珠单抗给药后120天或仑伐替尼给药后30天（以较晚者为准）遵循附录3中的避孕指导，并同意在此期间不捐献卵子。
• 筛查时新发现中枢神经系统（CNS）转移的无症状患者在接受放疗或手术后符合研究资格。 可测量病灶必须存在于CNS之外。 对于在方案治疗开始前≥30天接受过CNS局部治疗（手术或放疗）的患者，入组前需进行增强脑CT或脑MRI的CNS影像学复查。
• 可评估的国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）风险评分
• 因既往抗癌治疗出现不良事件（AEs）的参与者必须恢复至≤1级或基线水平，除非研究者认为不良事件临床不显著。 内分泌相关AEs经激素替代治疗充分控制的参与者符合资格。
• 参与者（或法定可接受代表，如适用）提供试验的书面知情同意
• 基于RECIST 1.1标准具有可测量疾病。 位于既往照射区域的病灶如果已证实进展则视为可测量
• 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0至1（KPS>70）。 ECOG评估需在研究干预首次给药前7天内进行。
• 具有如下表（表4）定义的充分器官功能。 实验室检查必须在研究干预开始前14天内采集
• 无论是否使用抗高血压药物，血压控制充分，定义为血压≤150/90 mmHg且在分配前1周内抗高血压药物无变化
• 能够遵守方案要求
• 患者或患者的法定代表能够提供书面知情同意。 任何非标准医疗护理的研究相关程序执行前必须获得自愿书面同意，且理解患者可随时撤回同意而不影响未来医疗护理

排除标准：

• 帕博利珠单抗辅助治疗后接受任何抗癌治疗作为一线治疗
• 帕博利珠单抗以外的辅助治疗
• 非透明细胞肾细胞癌患者
• 有症状、未经治疗或活动性进展的中枢神经系统（CNS）转移（患者无颅内出血或脊髓出血史；研究治疗开始前7天内未接受立体定向放疗，14天内未接受全脑放疗，或28天内未接受神经外科切除术；无明显血管源性水肿证据；患者无需持续使用皮质类固醇治疗CNS疾病，但稳定剂量的抗惊厥治疗允许；CNS转移仅限于小脑或幕上区域，无中脑、脑桥、延髓或脊髓转移；CNS定向治疗完成与研究治疗开始之间无进展证据）
• 已知软脑膜疾病或癌性脑膜炎
• 未控制的肿瘤相关疼痛症状性病灶（例如骨转移或导致神经压迫的转移；需要反复引流程序的未控制胸腔积液、心包积液或腹水）
• 中度至重度肝功能不全（Child-Pugh B或C级）
• 有症状的高钙血症（离子钙>1.5 mmol/L，钙>12 mg/dL，或校正钙>正常值上限）或需要持续使用双膦酸盐治疗或地诺单抗的有症状高钙血症
• 筛查前5年内除肾癌外的恶性肿瘤史，宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或I期子宫癌除外
• 第1周期第1天前14天内接受过肾细胞癌放疗。为疼痛控制指征接受单次放疗的患者符合资格
• 活动性结核病
• 研究治疗开始前3周内进行过大手术。 注：大手术后伤口充分愈合必须临床评估，与经过时间无关以确定资格。 小手术（如肿瘤活检、血管通路装置置入）应在研究治疗开始前至少10天进行。 既往手术有临床相关持续并发症的患者不符合资格
• 研究治疗期间怀孕或哺乳，或计划怀孕
• 研究治疗开始前4周内严重感染
• 研究治疗开始前4周内接受过减毒活疫苗接种。 灭活疫苗允许接种。 注：关于COVID-19疫苗信息请参考第5.3.2节
• 研究治疗开始前4周内接受过全身免疫刺激剂治疗
• 研究治疗开始前2周内接受过全身免疫抑制药物治疗（例如皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗TNF-α药物），但接受急性或低剂量全身免疫抑制药物治疗（例如>10 mg/天口服泼尼松或等效剂量）的患者，以及因慢性阻塞性肺疾病或哮喘接受皮质类固醇治疗，或因体位性低血压或肾上腺功能不全接受低剂量皮质类固醇治疗的患者除外
• 研究治疗开始前2周内接受过治疗性口服或静脉抗生素
• 既往异体干细胞或实体器官移植
• 任何其他禁忌使用研究药物、可能影响结果解释或可能使患者处于治疗并发症高风险中的疾病
• 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史。 注：除非当地卫生部门强制要求，否则无需进行HIV检测
• 同时活动性乙型肝炎（定义为HBsAg阳性和/或可检测到HBV DNA）和丙型肝炎病毒感染（定义为抗-HCV抗体阳性和可检测到HCV RNA），或当前正在接受HBV或HCV抗病毒治疗
• 活动性或自身免疫性疾病或免疫缺陷病史（例如重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、吉兰-巴雷综合征、血管炎或肾小球肾炎、多发性硬化症、银屑病关节炎），但自身免疫相关甲状腺功能减退病史患者、接受胰岛素方案控制的1型糖尿病患者、仅表现为皮肤症状的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风患者除外（符合以下所有条件者可参与：皮疹覆盖体表面积<10%，基线时疾病控制良好且仅需低效外用皮质类固醇，过去12个月内未发生需要补骨脂素加紫外线、放疗、甲氨蝶呤、维A酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇治疗的潜在疾病急性加重）
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或筛查胸部CT扫描显示活动性肺炎证据
• 吸收不良综合征或任何其他可能影响仑伐替尼吸收的病症
• 罕见遗传性半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者
• 未控制的高血压，定义为尽管优化抗高血压治疗，持续血压>150 mmHg收缩压或>90 mmHg舒张压
• 肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、急性胰腺炎、胰管或胆管急性梗阻、阑尾炎、胆管炎、胆囊炎、憩室炎、胃出口梗阻或炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）
• 随机化前12个月内卒中（包括短暂性脑缺血发作）、心肌梗死或其他有症状缺血事件或血栓栓塞事件，筛查时诊断无症状且稳定的偶然性肺栓塞或深静脉血栓形成患者允许参与，前提是在首次给药前至少1周接受低分子量肝素或直接Xa因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班治疗
• 尿蛋白≥1 g/24小时。 注：尿试纸检测（尿液分析）蛋白尿≥2+（≥100 mg/dL）的参与者将进行24小时尿液收集以定量评估蛋白尿。 注：尿试纸是检测尿蛋白的首选方法，但如果尿试纸不可行，可使用尿液分析
• 研究干预首次给药前12个月内具有临床意义的心血管疾病，包括纽约心脏病协会III或IV级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑血管意外或与血流动力学不稳定相关的心律失常。 注：药物控制的心律失常允许
• 左心室射血分数（LVEF）低于机构（或当地实验室）正常范围，通过多门控采集（MUGA）或超声心动图（ECHO）确定
• 临床显著室性心律失常病史或室性心律失常风险因素，如结构性心脏病、冠心病、临床显著电解质异常
• 先天性QT间期延长综合征病史
• 随机化前14天内心电图显示使用Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）>480 ms
• 第1周期第1天前6个月内显著血管疾病（例如需要手术修复的主动脉瘤或动脉夹层，或近期外周动脉血栓形成）
• 出血素质或显著凝血功能障碍证据
• 研究治疗开始前6个月内腹部或气管食管瘘、肠梗阻、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿。 腹腔内脓肿必须在研究治疗开始前确认完全愈合。 存在≥3级胃肠道或非胃肠道瘘
• 同时使用香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂达比加群、直接Xa因子抑制剂贝曲沙班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）抗凝
• 胃肠道梗阻的临床体征或症状，或需要常规肠外补液、肠外营养或管饲
• 影像学证据显示主要血管被包绕或侵犯，或瘤内空洞形成。 注：应考虑与主要血管的接近程度，因为仑伐替尼治疗后肿瘤缩小/坏死可能带来严重出血风险
• 研究治疗开始前3个月内临床显著血尿、呕血、咯血或其他显著出血史（例如肺出血）
• 严重活动性溃疡，或未治疗的骨折
• 既往高血压危象或高血压脑病病史
• 已知对帕博利珠单抗制剂任何成分过敏。 对帕博利珠单抗和/或其任何辅料有严重过敏反应（≥3级）。 因不良事件停用辅助帕博利珠单抗
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白严重过敏反应史
• 已知对仑伐替尼制剂任何成分过敏或超敏
• 已知可能干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 具有任何可能混淆研究结果、干扰参与者全程参与研究的条件、治疗、实验室异常或其他情况，使得参与不符合参与者的最佳利益，根据治疗研究者的判断