Pembrolizumab plus Lenvatinib visszatérő ccRCC-s betegekben, akik nem reagáltak a pembrolizumab adjuváns kezelésre (PRELUDE)

Bevonási kritériumok:

• Férfi vagy nő
• Életkor >18 év a tájékoztatott beleegyezés aláírásának időpontjában
• Hisztológiai igazolás RCC-ről tiszta sejtkomponenssel
• Lokálisan recidiváló/metasztatikus betegsége van (azaz IV. stádium az American Joint Committee on Cancer szerint)
• A szarkomatoid jellemzőkkel rendelkező RCC-s betegek is részt vehetnek ebben a vizsgálatban

• A résztvevőknek progressziót kell mutatniuk a Pembrolizumabmal végzett adjuváns kezelés során. A Pembrolizumab kezelés progressziója a következő kritériumok mindegyikének teljesülésével definiálható:

  1. Legalább 2 dózis Pembrolizumabet kapott adjuváns kezelésként
  2. Betegségprogressziót mutatott az adjuváns Pembrolizumab után a RECIST v1.1 szerint. A PD kezdeti bizonyítékát a dokumentált betegségprogresszió első dátumától számított legalább 4 héttel későbbi második értékeléssel kell megerősíteni, gyors klinikai progresszió hiányában (a 4. Függelékben meghatározottak szerint).
  3. Progresszív betegség dokumentálva lett az adjuváns Pembrolizumab utolsó dózisától számított 12 hónapon belül
  4. Progresszív betegség az iRECIST szerint kerül meghatározásra. Ezt a meghatározást a vizsgálatvezető végzi. Ha a betegségprogresszió megerősítésre kerül, a betegségprogresszió dokumentálásának kezdeti dátuma lesz a betegségprogresszió dátuma.
• Férfi résztvevők: A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie a protokoll 3. Függelékében részletezett fogamzásgátlás használatába a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig a Pembrolizumab utolsó adása után és 30 napig a Lenvatinib utolsó adása után, valamint bele kell egyeznie, hogy ezen időszak alatt tartózkodik a spermiumadományozástól.
• Női résztvevők: A női résztvevő akkor jogosult a részvételre, ha nem terhes (lásd 3. Függelék), nem szoptat, és legalább az alábbi feltételek egyike teljesül: Nem gyermekvállalásra képes nő (WOCBP) a 3. Függelékben meghatározottak szerint VAGY WOCBP, aki beleegyezik, hogy a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig a pembrolizumab után vagy 30 napig a lenvatinib után, attól függően, hogy melyik következik be később, a vizsgálati kezelés utolsó adása után követi a 3. Függelékben foglalt fogamzásgátlási útmutatást, és beleegyezik, hogy ezen időszak alatt tartózkodik a peteadományozástól.
• A szűrés során újonnan észlelt központi idegrendszeri (CNS) áttétekkel rendelkező aszimptomatikus betegek a sugárkezelés vagy műtét után jogosultak a vizsgálatban való részvételre. Mérhető betegségnek jelen kell lennie a CNS-en kívül. A protokollba való bevonás előtt kontrasztanyaggal fokozott agyi CT vagy agyi MRI frissített CNS-képalkotás szükséges azoknál a betegeknél, akik CNS-fókuszú kezelést kaptak (akár műtéttel, akár sugárterápiával) ≥ 30 nappal a protokollkezelés megkezdése előtt.
• Értékelhető International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kockázati pontszámok
• Az előző dagellenes kezelésekből származó AE-kkel rendelkező résztvevőknek ≤1-es fokozatig vagy alapállapotig kell felépülniük, kivéve, ha a vizsgálatvezető véleménye szerint a mellékhatások klinikailag nem jelentősek. A hormonpótlással megfelelően kezelt endokrin kapcsolódású AE-kkel rendelkező résztvevők jogosultak.
• A résztvevő (vagy jogilag elfogadható képviselője, ha alkalmazható) írásos tájékoztatott beleegyezést ad a vizsgálathoz
• Mérhető betegséggel rendelkezik a RECIST 1.1 szerint. A korábban besugárzott területen elhelyezkedő leziók mérhetőnek tekintendők, ha progressziót mutattak ilyen leziókban
• 0-tól 1-ig terjedő Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapottal rendelkezik (KPS >70). Az ECOG értékelését a vizsgálati intervenció első adása előtt 7 napon belül kell elvégezni.
• Megfelelő szervfunkcióval rendelkezik az alábbi táblázatban (4. táblázat) meghatározottak szerint. A laboratóriumi vizsgálatokat a vizsgálati intervenció megkezdése előtt 14 napon belül kell összegyűjteni
• Megfelelően kontrollált vérnyomással rendelkezik antihipertenzív gyógyszerek nélkül vagy azokkal, amelyet vérnyomás ≤150/90 Hgmm-ként definiálnak, antihipertenzív gyógyszerek változtatása nélkül az allokáció előtt 1 héttel
• Képes a protokoll követelményeinek betartására
• A betegnek vagy a beteg jogi képviselőjének képesnek kell lennie írásos tájékoztatott beleegyezés adására. Önkéntes írásos beleegyezést kell adni a szabványos orvosi ellátáshoz nem tartozó, vizsgálathoz kapcsolódó eljárás elvégzése előtt, azzal a megértéssel, hogy a beteg bármikor visszavonhatja a beleegyezést anélkül, hogy ez hátrányt jelentene a jövőbeli orvosi ellátás szempontjából

Kizárási kritériumok:

• Bármely dagellenes kezelés első vonalbeli terápiaként a pembrolizumabmal végzett adjuváns kezelés után
• Pembrolizumaben kívüli adjuváns kezelések
• Nem tiszta sejtes RCC-s betegek
• Tüneti, kezeletlen vagy aktívan progresszáló CNS-áttétek (a betegnek nincs intracerebrális vérzés vagy gerincvelői vérzés előzménye; a beteg nem kapott sztereotaktikus sugárkezelést a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 nappal, teljes agyi sugárkezelést a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 nappal, vagy neurosebészeti reszekciót a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 nappal; nincs jelentős vazogén ödéma bizonyíték; a betegnek nincs folyamatos kortikoszteroid-igénye CNS-betegség terápiájához, de stabil dózisú antikonvulzív terápia megengedett; CNS-áttétek korlátozódnak a kisagyra vagy a supratentoriális régióra, nincsenek áttétek a középagyba, hídba, nyúltvelőbe vagy gerincvelőbe; nincs bizonyíték időközi progresszióra a CNS-célzott terápia befejezése és a vizsgálati kezelés megkezdése között)
• Ismert leptomeningeális betegség vagy carcinomatosus meningitis
• Nem kontrollált, daganattal összefüggő fájdalommal járó tüneti leziók (pl. csontáttétek vagy idegnyomást okozó áttétek; nem kontrollált pleurális effúzió, pericardialis effúzió vagy ascites, amely ismételt drenázs eljárásokat igényel).
• Közepes vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C)
• Tüneti hypercalcaemia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL vagy korrigált kalcium > ULN) vagy tüneti hypercalcaemia, amely folyamatos bisfoszfonát terápiát vagy denosumabot igényel
• Malignus betegség előzménye a vese karcinómán kívül a szűrés előtt 5 éven belül, kivéve a méhnyak in situ, nem melanoma bőr karcinóma, lokalizált prosztatarák, ductalis carcinoma in situ vagy I. stádiumú méhrák
• RCC-re irányuló sugárkezelés a 1. ciklus 1. napja előtt 14 nappal. Azok a betegek, akik fájdalomcsillapítási indikációból kapnak egyszeri frakciójú sugárkezelést, jogosultak
• Aktív tuberkulózis
• Nagy sebészeti beavatkozás a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 héttel. Megjegyzés: A nagy műtét utáni megfelelő sebgyógyulást klinikailag kell értékelni, a jogosultság szempontjából eltelt időtől függetlenül. Kisebb műtéteket (pl. tumorbiopszia, érbevezető eszköz elhelyezése) legalább 10 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt kell elvégezni. A korábbi műtétből származó klinikailag releváns folyamatban lévő szövődményekkel rendelkező betegek nem jogosultak
• Terhesség vagy szoptatás, vagy szándék a terhességre a vizsgálati kezelés alatt
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héttel
• Élő, gyengített oltóanyaggal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héttel. Elölt oltóanyagok beadása megengedett. Megjegyzés: a COVID-19 oltásokkal kapcsolatos információkért kérjük, olvassa el az 5.3.2. fejezetet
• Rendszeres immunstimuláns szerekkel végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héttel.
• Rendszeres immunuszuppresszív gyógyszerekkel (pl. kortikoszteroidokkal, ciklofoszfamiddal, azatioprinnel, metotrexáttal, thalidomiddal és anti-TNF-alfa szerekkel) végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héttel, kivéve azokat a betegeket, akik akut vagy alacsony dózisú rendszeres immunuszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. >10 mg/nap orális prednizont vagy ekvivalenst), és azokat a betegeket, akik kortikoszteroidokat kaptak krónikus obstruktív tüdőbetegségre vagy asztmára, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat ortosztatikus hypotóniára vagy mellékvese-elégtelenségre
• Terápiás orális vagy intravénás antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héttel
• Korábbi allogén őssejt- vagy szilárd szervtranszplantáció
• Bármely más betegség, amely ellenjavallja a vizsgálati szer használatát, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy magas kockázatnak teheti ki a beteget a kezelési szövődmények miatt
• Ismert előzménye van a Humán Immunhiány Vírus (HIV) fertőzésnek. Megjegyzés: HIV tesztelés nem szükséges, kivéve, ha a helyi egészségügyi hatóság előírja
• Egyidejű aktív Hepatitis B (HBsAg pozitív és/vagy észlelhető HBV DNS) és Hepatitis C vírus (anti-HCV Ab pozitív és észlelhető HCV RNS) fertőzés vagy jelenlegi antivirális terápia HBV-re vagy HCV-re
• Aktív vagy előzménye autoimmun betegségnek vagy immunhiánynak (pl. myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, rendszeres lupus erythematosus, reumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antiphospholipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma, vasculitis vagy glomerulonephritis, sclerosis multiplex, psoriás arthritis) kivéve az autoimmun kapcsolódású hypothyreosis előzményével rendelkező betegeket, a kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinrendszeren lévő betegeket, az ekcémával, pikkelysömörrel, lichen simplex chronicusszal vagy vitiligóval rendelkező betegeket csak bőrnyilvános megnyilvánulásokkal (jogosultak, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül: a kiütés <10%-át fedi a testfelületnek, a betegség alapállapotban jól kontrollált és csak alacsony hatóerejű topikális kortikoszteroidokat igényel, nem fordult elő az alapbetegség akut exacerbációja, amely psoralen plusz ultraibolya, sugár, metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalszineurin gátlók vagy magas hatóerejű vagy orális kortikoszteroidok alkalmazását igényelte volna az előző 12 hónapban).
• Idiopathiás tüdőfibrózis, organizálódó pneumonia (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszerindukált pneumonitis vagy idiopathiás pneumonitis előzménye, vagy aktív pneumonitis bizonyíték szűrő mellkasi CT-vizsgálaton
• Malabszorpció szindróma vagy bármely más állapot, amely befolyásolhatja a lenvatinib felszívódását.
• Galaktóz intolerancia ritka örökletes problémáival, a Lapp laktáz hiányával vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióval rendelkező betegek.
• Nem kontrollált hypertonia, amelyet tartós vérnyomás >150 Hgmm szisztolés vagy >90 Hgmm diasztolésként definiálnak optimális antihipertenzív kezelés ellenére
• Gyomor-bél traktust befolyásoló daganatok, aktív fekélybetegség, akut pancreatitis, hasnyálmirigy vagy epevezeték akut elzáródása, vakbélgyulladás, cholangitis, cholecystitis, diverticulitis, gyomorkimeneti obstrukció vagy gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, colitis ulcerosa).
• Stroke (beleértve átmeneti ischaemiás atakát), myocardialis infarctus vagy más tüneti ischaemiás esemény, vagy thromboemboliás esemény a randomizálás előtt 12 hónapon belül, azok a személyek, akiknél véletlen PE vagy DVT diagnózis született 12 hónapon belül, jogosultak, ha aszimptomatikusak és stabilak a szűréskor, és legalább 1 héttel az első adás előtt alacsony molekulatömegű heparinokkal vagy a direkt faktor Xa gátló rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal kezelve
• Vizelet fehérje ≥1 g/24 óra. Megjegyzés: A ≥2+ (≥100 mg/dL) proteinuriával rendelkező résztvevők (vizeletvizsgálat) 24 órás vizeletgyűjtésen esnek át a proteinuria kvantitatív értékelésére. Megjegyzés: A vizelet tesztcsík a preferált módszer a vizelet fehérje tesztelésére, azonban vizeletvizsgálat használható, ha a vizelet tesztcsíkok használata nem kivitelezhető
• Klinikailag jelentős cardiovascularis betegséggel rendelkezik a vizsgálati intervenció első adásától számított 12 hónapon belül, beleértve a New York Heart Association III. vagy IV. osztályú congestív szívbetegséget, instabil angina pectorist, myocardialis infarctust, cerebrális vascularis accidentot vagy hemodinamikai instabilitással társuló szívritmuszavart. Megjegyzés: Orvosilag kontrollált szívritmuszavar megengedett.
• Alacsonyabb LVEF-fel rendelkezik, mint az intézményi (vagy helyi laboratórium) normál tartomány, amit multigated acquisition (MUGA) vagy echokardiogram (ECHO) határoz meg
• Klinikailag jelentős kamrai diszritmiák előzménye vagy kockázati tényezői kamrai diszritmiákhoz, mint strukturális szívbetegség, koszorúérbetegség, klinikailag jelentős elektrolit rendellenességek
• Congeniális QT szindróma előzménye.
• Fridericia képletével korrigált QT intervallum (QTcF) > 480 ms EKG szerint a randomizálás előtt 14 nappal
• Jelentős vascularis betegség (pl. aortaaneurysma vagy artériás disszekció, amely sebészeti javítást igényel vagy közelmúltbeli perifériás artériás thrombosis) a 1. ciklus 1. napja előtt 6 hónapon belül.
• Vérzékenység vagy jelentős coagulopathia bizonyíték.
• Has vagy tracheoesophagealis fistula, bélobstrukció vagy gasztrointesztinális (GI) perforáció, vagy intraabdominalis abscesszus a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül. Intraabdominalis abscesszus teljes gyógyulását meg kell erősíteni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Már meglévő ≥3-as fokozatú gasztrointesztinális vagy nem gasztrointesztinális fistulával rendelkezik
• Egyidejű anticoaguláció kumarin szerekkel (pl. varfarin), direkt thrombin gátló dabigatrannal, direkt faktor Xa gátló betrixabannal vagy vérlemezkégátlókkal (pl. klopidogrel)
• GI obstrukció klinikai jelei vagy tünetei, vagy rutinszerű parenterális hidratáció, parenterális táplálás vagy csőtáplálás igénye
• Röntgen bizonyíték van egy fő véredény beburkolására vagy inváziójára, vagy intratumorális cavitatio. MEGJEGYZÉS: A fő véredények közelségének mértékét figyelembe kell venni a lenvatinib terápia utáni tumorzsugorodás/necrosis miatti súlyos vérzés potenciális kockázata miatt
• Klinikailag jelentős hematuria, hematemesis, hemoptysis vagy más jelentős vérzés előzménye (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül.
• Súlyos aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
• Korábbi hypertoniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia előzménye
• Ismert érzékenység a pembrolizumab formuláció bármely összetevőjére. Súlyos érzékenységgel (≥3-as fokozat) rendelkezik a pembrolizumabra és/vagy bármely segédanyagára. Megszakította az adjuváns Pembrolizumabet mellékhatás miatt
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók előzménye chimérikus vagy humanizált antitestekre vagy fúziós fehérjékre
• Ismert allergia vagy érzékenység a lenvatinib formuláció bármely összetevőjére
• Ismert pszichiátriai vagy szerhasználati zavarokkal rendelkezik, amelyek zavarnák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• Bármely olyan állapot, terápia, laboratóriumi rendellenesség vagy más körülmény előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van, amely összezavarhatja a vizsgálat eredményeit, zavarhatja a résztvevő teljes időtartamra történő részvételét, úgy hogy a kezelő vizsgálatvezető véleménye szerint nem áll a résztvevő érdekében a részvétel.