Pembrolizumab plus Lenvatinib bij REcidiverende ccRCC-patiënten die falen op pembrolizumab adjuvante behandeling (PRELUDE)

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw
• Leeftijd >18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Histologische bevestiging van RCC met een heldercellige component
• Heeft lokaal recidiverende/uitgezaaide ziekte (d.w.z. stadium IV volgens de American Joint Committee on Cancer)
• Patiënten met RCC met sarcomatoïde kenmerken zijn ook toegestaan in deze studie

• Deelnemers moeten progressie hebben doorgemaakt tijdens behandeling met Pembrolizumab toegediend als adjuvante behandeling. Progressie van Pembrolizumab-behandeling wordt gedefinieerd door aan alle volgende criteria te voldoen:

  1. Heeft ten minste 2 doses Pembrolizumab ontvangen als adjuvante behandeling
  2. Heeft ziekteprogressie aangetoond na adjuvante Pembrolizumab zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Het eerste bewijs van PD moet worden bevestigd door een tweede beoordeling niet minder dan 4 weken vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie, bij afwezigheid van snelle klinische progressie (zoals gedefinieerd in Bijlage 4).
  3. Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 maanden na de laatste dosis adjuvante Pembrolizumab
  4. Progressieve ziekte wordt bepaald volgens iRECIST. Deze bepaling wordt gemaakt door de onderzoeker. Zodra ziekteprogressie is bevestigd, wordt de initiële datum van ziekteprogressiedocumentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.
• Mannelijke deelnemers: Een mannelijke deelnemer moet instemmen met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in Bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis Pembrolizumab en 30 dagen na de laatste dosis Lenvatinib en instemmen met het zich onthouden van sperma donatie gedurende deze periode.
• Vrouwelijke deelnemers: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie Bijlage 3), niet borstvoeding geeft, en aan ten minste één van de volgende voorwaarden voldoet: Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in Bijlage 3 OF Een WOCBP die instemt met het volgen van de anticonceptierichtlijnen in Bijlage 3 tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na pembrolizumab of 30 dagen na lenvatinib, afhankelijk van welke het laatst plaatsvindt, na de laatste dosis van de studiebehandeling en instemt met het zich onthouden van eicel donatie gedurende deze periode.
• Asymptomatische patiënten met centraal zenuwstelsel (CZS) metastasen die nieuw gedetecteerd zijn bij screening komen in aanmerking voor de studie na het ontvangen van radiotherapie of chirurgie. Meetbare ziekte moet aanwezig zijn buiten het CZS. Vóór protocolinschrijving is geactualiseerde CZS-beeldvorming met contrastversterkte hersen-CT of hersen-MRI vereist voor patiënten die CZS-focale behandeling hebben ontvangen (ofwel door chirurgie of door RT) ≥ 30 dagen vanaf de start van de protocolbehandeling.
• Beoordeelbare International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) risicoscores
• Deelnemers die bijwerkingen hebben als gevolg van eerdere antikankertherapieën moeten hersteld zijn tot ≤Graad 1 of baseline, tenzij bijwerkingen klinisch niet significant zijn volgens de mening van de onderzoeker. Deelnemers met endocriene gerelateerde bijwerkingen die adequaat worden behandeld met hormoonvervanging komen in aanmerking.
• De deelnemer (of wettelijk vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de studie
• Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Laesies gelegen in een eerder bestraald gebied worden als meetbaar beschouwd als progressie is aangetoond in dergelijke laesies
• Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus hebben van 0 tot 1 (KPS >70). Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de studie-interventie.
• Adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in de volgende tabel (Tabel 4). Laboratoriumtests moeten worden verzameld binnen 14 dagen vóór de start van de studie-interventie
• Heeft adequaat gecontroleerde bloeddruk met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als bloeddruk ≤150/90 mm Hg zonder verandering in antihypertensiva binnen 1 week vóór toewijzing
• Vermogen om te voldoen aan protocolvereisten
• De patiënt of de wettelijke vertegenwoordiger van de patiënt moet in staat zijn schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór de uitvoering van elke studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van standaard medische zorg, met het begrip dat toestemming door de patiënt te allen tijde kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg

Exclusiecriteria:

• Behandeling met enige antikankertherapie als eerstelijnstherapie na adjuvante therapie met pembrolizumab
• Adjuvante behandelingen anders dan Pembrolizumab
• Patiënten met niet-helcercellig RCC
• Symptomatische, onbehandelde of actief progressieve CZS-metastasen (patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniële bloeding of ruggenmergbloeding; patiënt heeft geen stereotactische radiotherapie ondergaan binnen 7 dagen vóór start van de studiebehandeling, hele-hersenbestraling binnen 14 dagen vóór start van de studiebehandeling, of neurochirurgische resectie binnen 28 dagen vóór start van de studiebehandeling; geen bewijs van significant vasogeen oedeem; patiënt heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte, maar anticonvulsieve therapie in een stabiele dosering is toegestaan; CZS-metastasen beperkt tot het cerebellum of de supratentoriële regio, geen metastasen naar de middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg; geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie en start van de studiebehandeling)
• Heeft bekende leptomeningeale ziekte of carcinomateuze meningitis
• Ongereguleerde tumorgerelateerde pijn symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeknelling veroorzaken; ongereguleerd pleuravocht, pericardvocht of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen).
• Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)
• Symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL, of gecorrigeerd calcium > ULN) of symptomatische hypercalciëmie die voortdurend gebruik van bisfosfonaattherapie of denosumab vereist
• Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan niercarcinoom binnen 5 jaar vóór screening, met uitzondering van in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ, of stadium I baarmoederkanker
• Radiotherapie voor RCC binnen 14 dagen vóór Dag 1 van Cyclus 1. Patiënten die een enkele fractie radiotherapie krijgen gegeven voor de indicatie pijnbestrijding komen in aanmerking
• Actieve tuberculose
• Grote chirurgische ingreep binnen 3 weken vóór start van de studiebehandeling. Opmerking: Adequate wondgenezing na grote chirurgie moet klinisch worden beoordeeld, onafhankelijk van verstreken tijd voor in aanmerking komen. Kleine chirurgische ingrepen (bijv. tumorbiopsie, plaatsing van vasculaire toegang) moeten ten minste 10 dagen vóór start van de studiebehandeling worden uitgevoerd. Patiënten met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere chirurgie komen niet in aanmerking
• Zwangerschap of borstvoeding, of voornemen om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling
• Ernstige infectie binnen 4 weken vóór start van de studiebehandeling
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór start van de studiebehandeling. Toediening van gedode vaccins is toegestaan. Opmerking: zie Sectie 5.3.2 voor informatie over COVID-19-vaccins
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen binnen 4 weken vóór start van de studiebehandeling.
• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (bijv. corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-alfa middelen) binnen 2 weken vóór start van de studiebehandeling, met uitzonderingen voor patiënten die acute of lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie ontvingen (bijv. >10 mg/dag oraal prednison of equivalent), en patiënten die corticosteroïden ontvingen voor chronische obstructieve longziekte of astma, of lage dosis corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie
• Behandeling met therapeutische orale of IV antibiotica binnen 2 weken vóór start van de studiebehandeling
• Eerdere allogene stamcel- of orgaantransplantatie
• Elke andere ziekte die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contramineert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden, of de patiënt een hoog risico kan geven op behandelingscomplicaties
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV) infectie. Opmerking: Geen HIV-test is vereist tenzij verplicht door lokale gezondheidsautoriteit
• Gelijktijdige actieve Hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg positief en/of detecteerbaar HBV DNA) en Hepatitis C virus (gedefinieerd als anti-HCV Ab positief en detecteerbaar HCV RNA) infectie of huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV of HCV
• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie (bijv. myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipidensyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, vasculitis, of glomerulonefritis, multiple sclerose, psoriatische artritis) met uitzonderingen van patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun gerelateerde hypothyreoïdie, patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineschema volgen, patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus, of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (komen in aanmerking mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: uitslag bedekt <10% van het lichaamsoppervlak, ziekte is goed gecontroleerd op baseline en vereist alleen laagpotente lokale corticosteroïden, geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening vereist psoraleen plus ultraviolet, straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers, of hoogpotente of orale corticosteroïden binnen de afgelopen 12 maanden).
• Voorgeschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organisatiepneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis op screening thorax CT-scan
• Malabsorptiesyndroom of elke andere aandoening die de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden.
• Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, het Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
• Ongereguleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 150 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling
• Tumoren die het GI-kanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, acute pancreatitis, acute obstructie van de pancreaskanaal of galwegen, appendicitis, cholangitis, cholecystitis, diverticulitis, maaguitgangsobstructie, of inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
• Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval), myocardinfarct, of andere symptomatische ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis binnen 12 maanden vóór randomisatie, proefpersonen met een diagnose van incidentele PE of DVT binnen 12 maanden zijn toegestaan indien asymptomatisch en stabiel bij screening behandeld met laagmoleculaire heparines of de directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban, of apixaban gedurende ten minste 1 week vóór eerste dosis
• Heeft urine-eiwit ≥1 g/24 uur. Opmerking: Deelnemers met proteinurie ≥2+ (≥100 mg/dL) op urinestick test (urineonderzoek) ondergaan 24-uurs urinecollectie voor kwantitatieve beoordeling van proteinurie. Opmerking: Urinestick is de voorkeursmethode voor het testen van urine-eiwit, echter, urineonderzoek kan worden gebruikt als het gebruik van urinesticks niet haalbaar is
• Heeft klinisch significante cardiovasculaire ziekte binnen 12 maanden vanaf eerste dosis van studie-interventie, inclusief New York Heart Association Klasse III of IV congestief hartfalen, instabiele angina, myocardinfarct, cerebrale vasculaire accident, of cardiale aritmie geassocieerd met hemodynamische instabiliteit. Opmerking: Medisch gecontroleerde aritmie zou zijn toegestaan.
• Heeft een LVEF onder het institutionele (of lokale laboratorium) normale bereik, zoals bepaald door multigated acquisition (MUGA) of echocardiogram (ECHO)
• Voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire dysritmieën of risicofactoren voor ventriculaire dysritmieën zoals structurele hartziekte, coronaire hartziekte, klinisch significante elektrolyt afwijkingen
• Voorgeschiedenis van congenitaal QT-syndroom.
• QT-interval gecorrigeerd met gebruik van Fridericia's formule (QTcF) > 480 ms per ECG binnen 14 dagen vóór randomisatie
• Significante vaatziekte (bijv., aorta-aneurysma of arteriële dissectie die chirurgische reparatie vereist of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden vóór Dag 1 van Cyclus 1.
• Bewijs van bloeddiathese of significante stollingsstoornis.
• Abdominale of tracheo-oesofageale fistel, darmobstructie, of gastro-intestinale (GI) perforatie, of intra-abdominal abces binnen 6 maanden vóór start van de studiebehandeling. Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór start van de studiebehandeling. Heeft pre-existernde ≥ Graad 3 gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel
• Gelijktijdige antistolling met coumarine middelen (bijv., warfarine), directe trombineremmer dabigatran, directe factor Xa-remmer betrixaban, of plaatjesremmers (bijv., clopidogrel)
• Klinische tekenen of symptomen van GI-obstructie of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding, of sondevoeding
• Heeft radiografisch bewijs van inkapseling of invasie van een groot bloedvat, of van intratumorale cavitatie. OPMERKING: De mate van nabijheid tot grote bloedvaten moet worden overwogen vanwege het potentiële risico op ernstige bloeding geassocieerd met tumorverkleining/necrose na lenvatinib-therapie
• Klinisch significante hematurie, hematemese, hemoptoë of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv., pulmonale bloeding) binnen 3 maanden vóór start van de studiebehandeling.
• Ernstige actieve ulcus, of onbehandelde botfractuur
• Eerdere voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Bekende overgevoeligheid voor enig bestanddeel van de pembrolizumab-formulering. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of enig van zijn hulpstoffen. Heeft adjuvante Pembrolizumab gestopt vanwege bijwerking
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimerische of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor enig bestanddeel van de lenvatinib-formulering
• Heeft bekende psychiatrische of verslavingsstoornissen die de samenwerking met de vereisten van de studie zouden belemmeren
• Heeft een voorgeschiedenis of huidig bewijs van enige aandoening, therapie, laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van de studie zou kunnen verwarren, interfereert met de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van de studie, zodanig dat het niet in het beste belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar de mening van de behandelende onderzoeker.