Pembrolizumab plus Lenvatinib hos patienter med återkommande ccRCC som inte svarat på adjuvanta behandlingar med pembrolizumab (PRELUDE)

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna
• Ålder >18 år vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke
• Histologisk bekräftelse av RCC med en klar cellkomponent
• Har lokalt återkommande/metastaserad sjukdom (dvs. Stadium IV enligt American Joint Committee on Cancer)
• Patienter med RCC med sarkomatoida drag är också tillåtna i denna studie

• Deltagare måste ha progresserat på behandling med Pembrolizumab som adjuvant behandling. Progress på Pembrolizumab-behandling definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

  1. Har fått minst 2 doser av Pembrolizumab som adjuvant behandling
  2. Har visat sjukdomsprogression efter adjuvant Pembrolizumab enligt RECIST v1.1. Det initiala beviset på PD ska bekräftas av en andra bedömning minst 4 veckor från datum för den första dokumenterade sjukdomsprogressionen, i avsaknad av snabb klinisk progression (som definieras i Bilaga 4).
  3. Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 12 månader från den sista dosen av adjuvant Pembrolizumab
  4. Progressiv sjukdom fastställs enligt iRECIST. Denna bedömning görs av undersökningsledaren. När sjukdomsprogression har bekräftats kommer det initiala datumet för dokumentation av sjukdomsprogression att anses vara datum för sjukdomsprogression.
• Manliga deltagare: En manlig deltagare måste gå med på att använda ett preventivmedel enligt detaljerna i Bilaga 3 i detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen Pembrolizumab och 30 dagar efter sista dosen av Lenvatinib och gå med på att avstå från att donera sperma under denna period.
• Kvinnliga deltagare: En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid (se Bilaga 3), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller: Inte en kvinna i barnafödande ålder (WOCBP) som definieras i Bilaga 3 ELLER En WOCBP som går med på att följa preventivmedelsvägledningen i Bilaga 3 under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter pembrolizumab eller 30 dagar efter lenvatinib, beroende på vilket som inträffar sist, efter den sista dosen av studiebehandling och gå med på att avstå från att donera ägg under denna period.
• Asymptomatiska patienter med centrala nervsystemets (CNS) metastaser som nyligt upptäckts vid screening är berättigade för studien efter att ha fått strålbehandling eller kirurgi. Mätbar sjukdom måste finnas utanför CNS. Innan protokollregistrering krävs uppdaterad CNS-bildtagning med kontrastförstärkt hjärn-CT eller hjärn-MRI för patienter som har fått CNS-fokal behandling (antingen genom kirurgi eller RT) ≥ 30 dagar från start av protokollbehandling.
• Utvärderbara International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) riskpoäng
• Deltagare som har biverkningar på grund av tidigare antikancerbehandlingar måste ha återhämtat sig till ≤Grad 1 eller baslinje, om inte biverkningarna är kliniskt obetydliga enligt undersökningsledarens åsikt. Deltagare med endokrina relaterade biverkningar som är adekvat behandlade med hormonsubstitution är berättigade.
• Deltagaren (eller lagligt godkänd representant om tillämpligt) ger skriftligt informerat samtycke för försöket
• Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses vara mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 till 1 (KPS >70). Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före den första dosen av studieintervention.
• Har adekvat organfunktion som definieras i följande tabell (Tabell 4). Laboratorieprov måste samlas in inom 14 dagar före start av studieintervention
• Har adekvat kontrollerat blodtryck med eller utan antihypertensiva läkemedel, definierat som blodtryck ≤150/90 mm Hg utan förändring i antihypertensiva läkemedel inom 1 vecka före allokering
• Förmåga att följa protokollkrav
• Patienten eller patientens lagliga representant måste kunna ge skriftligt informerat samtycke. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före utförandet av någon studie relaterad procedur som inte ingår i standard medicinsk vård, med förståelsen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan förfång för framtida medicinsk vård

Exklusionskriterier:

• Behandling med någon antikancerterapi som första linjens terapi efter adjuvant terapi med pembrolizumab
• Adjuvantbehandlingar andra än Pembrolizumab
• Patienter med icke-klar cell RCC
• Symptomatiska, obehandlade eller aktivt progresserande CNS-metastaser (patienten har ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning; patienten har inte genomgått stereotaktisk strålbehandling inom 7 dagar före start av studiebehandling, helhjärnstrålbehandling inom 14 dagar före start av studiebehandling eller neurokirurgisk resektion inom 28 dagar före start av studiebehandling; inga tecken på signifikant vasogent ödem; patienten har inget pågående behov av kortikosteroider som terapi för CNS-sjukdom men antikonvulsiv terapi i stabil dos är tillåten; CNS-metastaser begränsade till lillhjärnan eller supratentoriella regionen, inga metastaser till mitthjärnan, pons, medulla eller ryggmärgen; inga tecken på interimprogression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och start av studiebehandling)
• Har känd leptomeningeal sjukdom eller carcinomatös meningit
• Okontrollerad tumörrelaterad smärta från symptomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan; okontrollerad pleuravätska, perikardial vätska eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer).
• Måttlig till svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B eller C)
• Symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat kalcium > ULN) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatbehandling eller denosumab
• Historia av malignitet annan än njurcancer inom 5 år före screening, med undantag för in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudcancer, lokaliserad prostatacancer, duktal carcinoma in situ eller Stadium I livmodercancer
• Strålbehandling för RCC inom 14 dagar före Dag 1 i Cykel 1. Patienter som får enkeldos strålbehandling given för indikationen smärtkontroll är berättigade
• Aktiv tuberkulos
• Större kirurgisk procedur inom 3 veckor före start av studiebehandling. OBS: Adekvat läkning efter större kirurgi måste bedömas kliniskt, oberoende av tid som förflutit för berättigande. Mindre kirurgier (t.ex. tumörbiopsi, placering av vaskulärt åtkomstdon) bör utföras minst 10 dagar före start av studiebehandling. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare kirurgi är inte berättigade
• Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid under studiebehandling
• Svår infektion inom 4 veckor före start av studiebehandling
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före start av studiebehandling. Administrering av dödade vacciner är tillåtet. OBS: se Avsnitt 5.3.2 för information om COVID-19-vacciner
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel inom 4 veckor före start av studiebehandling.
• Behandling med systemisk immunosuppressiv medicinering (t.ex. kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, thalidomid och anti-TNF-alfa medel) inom 2 veckor före start av studiebehandling, med undantag för patienter som fick akut eller lågdos systemisk immunosuppressiv medicinering (t.ex. >10 mg/dag oralt prednisolon eller motsvarande), och patienter som fick kortikosteroider för kroniskt obstruktiv lungsjukdom eller astma, eller lågdos kortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binyrebrist
• Behandling med terapeutiska orala eller intravenösa antibiotika inom 2 veckor före start av studiebehandling
• Tidigare allogen stamcellstransplantation eller transplantation av fast organ
• Någon annan sjukdom som kontraindicerar användningen av en undersökningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra patienten hög risk för behandlingskomplikationer
• Har en känd historia av Human Immunodeficiency Virus (HIV) infektion. OBS: Ingen HIV-testning krävs om inte påbjuden av lokal hälsomyndighet
• Samtidig aktiv Hepatit B (definierad som HBsAg positiv och/eller detekterbart HBV-DNA) och Hepatit C-virus (definierad som anti-HCV Ab positiv och detekterbart HCV-RNA) infektion eller pågående behandling med antiviral terapi för HBV eller HCV
• Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist (t.ex. myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antikroppssyndrom mot fosfolipider, Wegeners granulomatos, Sjögrens syndrom, Guillain-Barrés syndrom, vaskulit eller glomerulonefrit, multipel skleros, psoriatisk artrit) med undantag för patienter med historia av autoimmunrelaterad hypotyreos, patienter med kontrollerad typ 1 diabetes mellitus som är på insulinregim, patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (är berättigade förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda: utslag måste täcka <10% av kroppsytan, sjukdomen är välkontrollerad vid baslinje och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider, ingen förekomst av akuta förvärringar av den underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett, strålning, metotrexat, retinoider, biologiska agens, orala kalkineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider inom de föregående 12 månaderna).
• Historia av idiopatisk lungfibros, organiserande pneumoni (t.ex. bronkiolitis obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit på screening bröst-CT-skanning
• Malabsorptionssyndrom eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av lenvatinib.
• Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption.
• Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck > 150 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling
• Tumörer som invaderar GI-kanalen, aktiv peptisk ulcussjukdom, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreas- eller gallgång, appendicit, kolangit, kolecystit, divertikulit, gastrisk utflödesobstruktion eller inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
• Stroke (inklusive transient ischemisk attack), hjärtinfarkt eller annan symptomatisk ischemisk händelse, eller tromboembolisk händelse inom 12 månader före randomisering, subjekt med diagnos av tillfällig PE eller DVT inom 12 månader är tillåtna om asymptomatiska och stabila vid screening behandlade med lågmolekylära hepariner eller de direkta faktor Xa-hämmarna rivaroxaban, edoxaban eller apixaban i minst 1 vecka före första dos
• Har urinprotein ≥1 g/24 timmar. OBS: Deltagare med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinsticka (urinalys) kommer att genomgå 24-timmars urinsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri. OBS: Urinsticka är den föredragna metoden för testning av urinprotein, men urinalys kan användas om användning av urinstickor inte är möjlig
• Har kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 12 månader från första dos av studieintervention, inklusive New York Heart Association Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet. OBS: Medicinskt kontrollerad arytmi skulle vara tillåten.
• Har en LVEF under institutionell (eller lokalt laboratorium) normalvärde, som bestäms av multigated acquisition (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO)
• Historia av kliniskt signifikanta ventrikulära dysrytmier eller riskfaktorer för ventrikulära dysrytmier såsom strukturell hjärtsjukdom, kranskärlssjukdom, kliniskt signifikanta elektrolytavvikelser
• Historia av medfödd QT-syndrom.
• QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 480 ms per EKG inom 14 dagar före randomisering
• Signifikant kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm eller arteriell dissektion som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före Dag 1 i Cykel 1.
• Tecken på blödningsdiatest eller signifikant koagulopati.
• Buk- eller trakeoesofageal fistel, tarmobstruktion eller gastrointestinal (GI) perforation, eller intraabdominell abscess inom 6 månader före start av studiebehandling. Fullständig läkning av en intraabdominell abscess måste bekräftas före start av studiebehandling. Har förut existerande ≥ Grad 3 gastrointestinal eller icke-gastrointestinal fistel
• Samtidig antikoagulering med kumarinagenter (t.ex. warfarin), direkt trombinhämmare dabigatran, direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythemmare (t.ex. klopidogrel)
• Kliniska tecken eller symtom på GI-obstruktion eller behov av rutinmässig parenteral hydrering, parenteral nutrition eller sondmatning
• Har radiografiska tecken på inneslutning eller invasion av ett stort blodkärl, eller av intratumoral kavitation. OBS: Graden av närhet till stora blodkärl bör beaktas på grund av den potentiella risken för svår blödning associerad med tumörkrympning/nekros efter lenvatinibterapi
• Kliniskt signifikant hematuri, hematemesis, hemoptys eller annan historia av signifikant blödning (t.ex. lungblödning) inom 3 månader före start av studiebehandling.
• Allvarligt aktivt sår, eller obehandlat benbrott
• Tidigare historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
• Känd överkänslighet mot någon komponent i pembrolizumabformuleringen. Har svår överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen. Har avbrutit adjuvant Pembrolizumab på grund av biverkning
• Historia av svåra allergiska anafylaktiska reaktioner mot kimeriska eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i lenvatinibformuleringen
• Har kända psykiatriska eller substansmissbruksstörningar som skulle störa samarbetet med försökets krav
• Har en historia eller nuvarande bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studieperioden, så att det inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt behandlande undersökningsledarens åsikt.