Pembrolizumab plus Lenvatinib bei REzidivierten ccRCC-Patienten, die eine Pembrolizumab-Adjuvansbehandlung versagt haben (PRELUDE)

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich
• Alter >18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
• Histologische Bestätigung von Nierenzellkarzinom (RCC) mit klarzelliger Komponente
• Lokal rezidivierende/metastasierende Erkrankung (d.h. Stadium IV gemäß American Joint Committee on Cancer)
• Patienten mit RCC mit sarkomatoiden Merkmalen sind in dieser Studie ebenfalls zugelassen

• Teilnehmer müssen unter einer Behandlung mit Pembrolizumab als adjuvante Therapie ein Fortschreiten der Erkrankung gezeigt haben. Das Fortschreiten unter Pembrolizumab-Behandlung ist definiert durch das Erfüllen aller folgenden Kriterien:

  1. Hat mindestens 2 Dosen Pembrolizumab als adjuvante Behandlung erhalten
  2. Hat nach adjuvanter Pembrolizumab-Behandlung ein Krankheitsfortschreiten gemäß RECIST v1.1 gezeigt. Der erste Nachweis des Fortschreitens muss durch eine zweite Beurteilung bestätigt werden, die nicht weniger als 4 Wochen nach dem Datum des ersten dokumentierten Krankheitsfortschritts erfolgt, sofern kein rasches klinisches Fortschreiten vorliegt (wie in Anhang 4 definiert).
  3. Das Fortschreiten der Erkrankung wurde innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis von adjuvanten Pembrolizumab dokumentiert
  4. Das Fortschreiten der Erkrankung wird gemäß iRECIST bestimmt. Diese Bestimmung erfolgt durch den Prüfarzt. Sobald das Fortschreiten der Erkrankung bestätigt ist, gilt das Datum der ersten Dokumentation des Krankheitsfortschritts als Datum des Krankheitsfortschritts.
• Männliche Teilnehmer: Ein männlicher Teilnehmer muss sich einverstanden erklären, während der Behandlungsphase und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis Pembrolizumab sowie 30 Tage nach der letzten Dosis Lenvatinib eine Verhütungsmethode gemäß Anhang 3 dieses Protokolls anzuwenden und sich zu enthalten, in diesem Zeitraum Sperma zu spenden.
• Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 3), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: Keine gebärfähige Frau (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 3 ODER eine WOCBP, die sich einverstanden erklärt, während der Behandlungsphase und für mindestens 120 Tage nach Pembrolizumab oder 30 Tage nach Lenvatinib, je nachdem, was später eintritt, nach der letzten Dosis der Studienbehandlung die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 zu befolgen und sich zu enthalten, in diesem Zeitraum Eizellen zu spenden.
• Asymptomatische Patienten mit neu entdeckten ZNS-Metastasen bei der Screening-Untersuchung sind nach erfolgter Strahlentherapie oder Operation für die Studie zugelassen. Messbare Erkrankung muss außerhalb des ZNS vorliegen. Vor der Protokollaufnahme ist für Patienten, die eine zNS-fokale Behandlung (entweder durch Operation oder durch Strahlentherapie) ≥ 30 Tage vor Beginn der Protokollbehandlung erhalten haben, eine aktualisierte ZNS-Bildgebung mit kontrastverstärkter Hirn-CT oder Hirn-MRT erforderlich.
• Bewertbare International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC)-Risikoscores
• Teilnehmer, die Nebenwirkungen aufgrund früherer Antikrebstherapien haben, müssen sich auf ≤Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben, es sei denn, die Nebenwirkungen sind nach Ansicht des Prüfarztes klinisch nicht signifikant. Teilnehmer mit endokrin bedingten Nebenwirkungen, die angemessen mit Hormonersatz behandelt werden, sind berechtigt.
• Der Teilnehmer (oder gesetzliche Vertreter, falls zutreffend) gibt eine schriftliche Einwilligungserklärung für die Studie ab
• Messbare Erkrankung basierend auf RECIST 1.1. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn in diesen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 bis 1 (KPS >70). Die Bewertung des ECOG-Status muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden.
• Ausreichende Organfunktion gemäß der folgenden Tabelle (Tabelle 4). Laboruntersuchungen müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienintervention durchgeführt werden
• Ausreichend kontrollierter Blutdruck mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als Blutdruck ≤150/90 mm Hg ohne Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor der Zuteilung
• Fähigkeit, die Protokollanforderungen einzuhalten
• Der Patient oder der gesetzliche Vertreter des Patienten muss in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu erteilen. Eine freiwillige schriftliche Einwilligung muss vor der Durchführung jeder studienbezogenen Prozedur, die nicht Teil der Standardmedizinischen Versorgung ist, gegeben werden, wobei verstanden wird, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit ohne Nachteil für die zukünftige medizinische Versorgung widerrufen werden kann

Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit einer Antikrebstherapie als Erstlinientherapie nach adjuvanter Therapie mit Pembrolizumab
• Adjuvante Behandlungen außer Pembrolizumab
• Patienten mit nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom
• Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende ZNS-Metastasen (Patient hat keine Vorgeschichte von intrakraniellen oder Rückenmarksblutungen; Patient hat innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keine stereotaktische Strahlentherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keine Ganzhirnbestrahlung oder innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keine neurochirurgische Resektion erhalten; kein Anzeichen für signifikantes vasogenes Ödem; Patient benötigt keine laufende Kortikosteroidtherapie für ZNS-Erkrankungen, aber eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist erlaubt; ZNS-Metastasen beschränkt auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region, keine Metastasen im Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark; kein Anzeichen für ein zwischenzeitliches Fortschreiten zwischen Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie und Beginn der Studienbehandlung)
• Bekannte leptomeningeale Erkrankung oder karzinomatöse Meningitis
• Unkontrollierte tumorbezogene Schmerzen symptomatischer Läsionen (z.B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenkompression verursachen; unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die wiederholte Drainageverfahren erfordern).
• Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)
• Symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dL oder korrigiertes Kalzium > obere Normgrenze) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung von Bisphosphonat-Therapie oder Denosumab erfordert
• Anamnese einer malignen Erkrankung außer Nierenkarzinom innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses, nicht-melanotischen Hautkarzinomen, lokalisiertem Prostatakrebs, duktalen In-situ-Karzinomen oder Stadium-I-Gebärmutterkrebs
• Strahlentherapie für Nierenzellkarzinom innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1. Patienten, die eine Einzelfraktion-Bestrahlung zur Schmerzkontrolle erhalten, sind berechtigt
• Aktive Tuberkulose
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Hinweis: Die ausreichende Wundheilung nach größeren Operationen muss klinisch beurteilt werden, unabhängig von der für die Berechtigung verstrichenen Zeit. Kleinere Eingriffe (z.B. Tumorbiorpsie, Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts) sollten mindestens 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt werden. Patienten mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund früherer Operationen sind nicht berechtigt
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung schwanger zu werden
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Behandlung mit einem lebenden, abgeschwächten Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt. Hinweis: Bitte beziehen Sie sich auf Abschnitt 5.3.2 für Informationen zu COVID-19-Impfstoffen
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (z.B. Kortikosteroiden, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mitteln) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahmen für Patienten, die akute oder niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva erhalten haben (z.B. >10 mg/Tag orales Prednison oder Äquivalent), und Patienten, die Kortikosteroide für chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide für orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Frühere allogene Stammzell- oder Organtransplantation
• Jede andere Erkrankung, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen kann oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungs-Komplikationen aussetzt
• Bekannte Anamnese einer HIV-Infektion. Hinweis: Ein HIV-Test ist nicht erforderlich, es sei denn, er wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
• Gleichzeitige aktive Hepatitis B (definiert als HBsAg-positiv und/oder nachweisbare HBV-DNA) und Hepatitis-C-Virus-Infektion (definiert als anti-HCV-Antikörper-positiv und nachweisbare HCV-RNA) oder aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV oder HCV
• Aktive oder Anamnese einer Autoimmunerkrankung oder Immundefizienz (z.B. Myasthenia gravis, Myositis, autoimmune Hepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Vaskulitis oder Glomerulonephritis, Multiple Sklerose, Psoriasis-Arthritis) mit Ausnahme von Patienten mit einer Anamnese von autoimmunbedingter Hypothyreose, Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die ein Insulin-Regime erhalten, Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (sind berechtigt, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind: Der Ausschlag muss <10% der Körperoberfläche bedecken, die Erkrankung ist zum Ausgangszeitpunkt gut kontrolliert und erfordert nur niedrigpotente topische Kortikosteroide, kein Auftreten von akuten Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus UV, Strahlentherapie, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochpotente oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erfordern).
• Anamnese von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z.B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis im Screening-Thorax-CT
• Malabsorptionssyndrom oder jeglicher anderer Zustand, der die Absorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
• Patienten mit seltenen hereditären Problemen der Galaktoseintoleranz, dem Lapp-Laktase-Mangel oder der Glukose-Galaktose-Malabsorption.
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung
• Tumoren, die den GI-Trakt infiltrieren, aktive peptische Ulkuskrankheit, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreas- oder Gallengangs, Appendizitis, Cholangitis, Cholezystitis, Divertikulitis, Magenausgangsstenose oder entzündliche Darmerkrankung (z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke), Myokardinfarkt oder andere symptomatische ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung, Probanden mit der Diagnose einer inzidentellen Lungenembolie oder tiefen Venenthrombose innerhalb von 12 Monaten sind zugelassen, wenn sie asymptomatisch und stabil beim Screening sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis mit niedermolekularen Heparinen oder den direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban behandelt wurden
• Urinprotein ≥1 g/24 Stunden. Hinweis: Teilnehmer mit Proteinurie ≥2+ (≥100 mg/dL) im Urinteststreifen (Urinanalyse) werden eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie durchführen. Hinweis: Urinteststreifen sind die bevorzugte Methode zur Testung von Urinprotein, jedoch kann Urinanalyse verwendet werden, wenn die Verwendung von Urinteststreifen nicht möglich ist
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis der Studienintervention, einschließlich New York Heart Association Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall oder Herzrhythmusstörungen mit hämodynamischer Instabilität. Hinweis: Medikamentös kontrollierte Arrhythmien wären erlaubt.
• LVEF unterhalb des institutseigenen (oder lokalen Labor-) Normalbereichs, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO)
• Anamnese von klinisch signifikanten ventrikulären Dysrhythmien oder Risikofaktoren für ventrikuläre Dysrhythmien wie strukturelle Herzerkrankungen, koronare Herzkrankheit, klinisch signifikante Elektrolytstörungen
• Anamnese von angeborenem QT-Syndrom.
• QT-Intervall korrigiert mit Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms im EKG innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung
• Signifikante Gefäßerkrankung (z.B. Aortenaneurysma oder arterielle Dissektion, die chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 von Zyklus 1.
• Anzeichen für Blutungsneigung oder signifikante Koagulopathie.
• Abdominale oder tracheoösophageale Fistel, Darmobstruktion oder gastrointestinale (GI) Perforation oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung. Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Studienbehandlung bestätigt werden. Vorbestehende ≥ Grad 3 gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel
• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Präparaten (z.B. Warfarin), dem direkten Thrombininhibitor Dabigatran, dem direkten Faktor-Xa-Inhibitor Betrixaban oder Thrombozytenaggregationshemmern (z.B. Clopidogrel)
• Klinische Anzeichen oder Symptome einer GI-Obstruktion oder Notwendigkeit für routinemäßige parenterale Hydratation, parenterale Ernährung oder Sondenernährung
• Radiologischer Nachweis von Umwachsung oder Invasion eines größeren Blutgefäßes oder von intratumoraler Kavitation. HINWEIS: Der Grad der Nähe zu größeren Blutgefäßen sollte berücksichtigt werden, aufgrund des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit Tumorverkleinerung/Nekrose nach Lenvatinib-Therapie
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis, Hämoptysen oder andere Anamnese signifikanter Blutungen (z.B. pulmonale Hämorrhagie) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Schweres aktives Ulkus oder unbehandelte Knochenfraktur
• Frühere Anamnese von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Komponente der Pembrolizumab-Formulierung. Schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe. Adjuvantes Pembrolizumab aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt
• Anamnese schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eine Komponente der Lenvatinib-Formulierung
• Bekannte psychiatrische Erkrankungen oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Anamnese oder aktueller Nachweis eines Zustands, einer Therapie, einer Laboranomalie oder anderer Umstände, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnten, sodass eine Teilnahme nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist.