Pembrolizumab più Lenvatinib in Pazienti con ccRCC Ricorrente Dopo Fallimento del Trattamento Adiuvante con Pembrolizumab (PRELUDE)

Criteri di inclusione:

• Maschio o femmina
• Età >18 anni al momento della firma del consenso informato
• Conferma istologica di carcinoma renale a cellule chiare con componente a cellule chiare
• Presenta malattia localmente recidivante/metastatica (cioè, stadio IV secondo l'American Joint Committee on Cancer)
• I pazienti con carcinoma renale con caratteristiche sarcomatoidi sono ammessi in questo studio

• I partecipanti devono aver avuto progressione durante il trattamento con Pembrolizumab somministrato come trattamento adiuvante. La progressione del trattamento con Pembrolizumab è definita dal soddisfacimento di tutti i seguenti criteri:

  1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di Pembrolizumab come trattamento adiuvante
  2. Ha dimostrato progressione della malattia dopo Pembrolizumab adiuvante come definito da RECIST v1.1. La prima evidenza di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima documentata progressione della malattia, in assenza di rapida progressione clinica (come definito nell'Appendice 4).
  3. La malattia progressiva è stata documentata entro 12 mesi dall'ultima dose di Pembrolizumab adiuvante
  4. La malattia progressiva è determinata secondo iRECIST. Questa determinazione è effettuata dallo sperimentatore. Una volta confermata la progressione della malattia, la data iniziale della documentazione della progressione della malattia sarà considerata la data della progressione della malattia.
• Partecipanti maschi: Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di Pembrolizumab e 30 giorni dopo l'ultima dose di Lenvatinib e accettare di astenersi dalla donazione di spermatozoi durante questo periodo.
• Partecipanti femmine: Una partecipante femmina è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice 3), non allatta al seno e almeno una delle seguenti condizioni si applica: Non è una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo pembrolizumab o 30 giorni dopo lenvatinib, a seconda di quale si verifichi per ultimo, dopo l'ultima dose del trattamento in studio e accetta di astenersi dalla donazione di ovuli durante questo periodo.
• I pazienti asintomatici con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) rilevate di recente allo screening sono idonei per lo studio dopo aver ricevuto radioterapia o intervento chirurgico. Deve essere presente malattia misurabile al di fuori del SNC. Prima dell'arruolamento nel protocollo, è richiesta una nuova imaging del SNC con TC cerebrale con mezzo di contrasto o risonanza magnetica cerebrale per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento focale sul SNC (tramite intervento chirurgico o radioterapia) ≥ 30 giorni dall'inizio del trattamento del protocollo.
• Punteggi di rischio valutabili secondo l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC)
• I partecipanti che hanno eventi avversi dovuti a precedenti terapie antitumorali devono essersi ripresi a ≤Grado 1 o al basale, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente non significativi secondo l'opinione dello sperimentatore. I partecipanti con eventi avversi endocrini che sono adeguatamente trattati con terapia ormonale sostitutiva sono idonei.
• Il partecipante (o il rappresentante legalmente accettabile se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata progressione in tali lesioni
• Avere uno stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1 (KPS >70). La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
• Avere una funzione d'organo adeguata come definito nella seguente tabella (Tabella 4). Gli esami di laboratorio devono essere raccolti entro 14 giorni prima dell'inizio dell'intervento in studio
• Ha una pressione arteriosa adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come PA ≤150/90 mm Hg senza cambiamenti nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima dell'assegnazione
• Capacità di rispettare i requisiti del protocollo
• Il paziente o il rappresentante legale del paziente deve essere in grado di fornire il consenso informato scritto. Il consenso scritto volontario deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio non parte della cura medica standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per le future cure mediche

Criteri di esclusione:

• Trattamento con qualsiasi terapia antitumorale come terapia di prima linea dopo la terapia adiuvante con pembrolizumab
• Trattamenti adiuvanti diversi da Pembrolizumab
• Pazienti con carcinoma renale non a cellule chiare
• Metastasi del SNC sintomatiche, non trattate o in progressione attiva (il paziente non ha una storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale; il paziente non ha subito radioterapia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, radioterapia cerebrale totale entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; nessuna evidenza di edema vasogenico significativo; il paziente non ha un requisito continuo di corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC ma è permessa una terapia anticonvulsivante a dose stabile; metastasi del SNC limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale, nessuna metastasi al mesencefalo, ponte, midollo allungato o midollo spinale; nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e l'inizio del trattamento in studio)
• Ha malattia leptomeningea nota o meningite carcinomatosa
• Dolore tumorale non controllato, lesioni sintomatiche (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano compressione nervosa; versamento pleurico non controllato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti).
• Insufficienza epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C)
• Ipercalcemia sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio corretto > ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuo di terapia con bifosfonati o denosumab
• Storia di malignità diversa dal carcinoma renale entro 5 anni prima dello screening, con l'eccezione di carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, cancro alla prostata localizzato, carcinoma duttale in situ o cancro uterino di stadio I
• Radioterapia per carcinoma renale entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. I pazienti che ricevono radioterapia a frazione singola somministrata per l'indicazione del controllo del dolore sono idonei
• Tubercolosi attiva
• Procedura chirurgica maggiore entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Nota: La guarigione adeguata della ferita dopo un intervento chirurgico maggiore deve essere valutata clinicamente, indipendentemente dal tempo trascorso per l'idoneità. Interventi chirurgici minori (ad esempio, biopsia tumorale, posizionamento di dispositivo di accesso vascolare) devono essere eseguiti almeno 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti con complicazioni clinicamente rilevanti in corso da precedente intervento chirurgico non sono idonei
• Gravidanza o allattamento, o intenzione di rimanere incinta durante il trattamento in studio
• Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. La somministrazione di vaccini uccisi è permessa. Nota: si prega di fare riferimento alla Sezione 5.3.2 per informazioni sui vaccini COVID-19
• Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-alfa) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, con le eccezioni per i pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti o a basso dosaggio (ad esempio >10 mg/giorno di prednisone orale o equivalente) e pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma, o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica
• Trattamento con antibiotici orali o endovenosi terapeutici entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trapianto allogenico di cellule staminali o di organo solido precedente
• Qualsiasi altra malattia che controindichi l'uso di un farmaco sperimentale, possa influenzare l'interpretazione dei risultati o possa rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: Non è richiesto alcun test per l'HIV a meno che non sia imposto dall'autorità sanitaria locale
• Infezione concomitante attiva da epatite B (definita come HBsAg positivo e/o DNA dell'HBV rilevabile) e virus dell'epatite C (definita come anti-HCV Ab positivo e RNA dell'HCV rilevabile) o trattamento attuale con terapia antivirale per HBV o HCV
• Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune o immunodeficienza (ad esempio miastenia gravis, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, vasculite o glomerulonefrite, sclerosi multipla, artrite psoriasica) con le eccezioni di pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato, pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico, pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex chronicus o vitiligine con manifestazioni dermatologiche solo (sono idonei purché siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: l'eruzione cutanea deve coprire <10% della superficie corporea, la malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza, nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richiedano psoraleni più ultravioletto, radiazioni, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori della calcineurina orali o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei precedenti 12 mesi).
• Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad esempio, bronchiolite obliterante), polmonite da farmaci o polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening
• Sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib.
• Pazienti con problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.
• Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante il trattamento antipertensivo ottimale
• Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, malattia peptica attiva, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o biliare, appendicite, colangite, colecistite, diverticolite, ostruzione del piloro gastrico o malattia infiammatoria intestinale (ad esempio morbo di Crohn, colite ulcerosa).
• Ictus (compreso attacco ischemico transitorio), infarto del miocardio o altro evento ischemico sintomatico, o evento tromboembolico entro 12 mesi prima della randomizzazione, soggetti con diagnosi di PE o TVP incidentale entro 12 mesi sono ammessi se asintomatici e stabili allo screening trattati con eparine a basso peso molecolare o gli inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban per almeno 1 settimana prima della prima dose
• Ha proteine urinarie ≥1 g/24 ore. Nota: I partecipanti con proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dL) al test con striscia reattiva delle urine (analisi delle urine) subiranno una raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. Nota: La striscia reattiva delle urine è il metodo preferito per testare le proteine urinarie, tuttavia, l'analisi delle urine può essere utilizzata se l'uso di strisce reattive delle urine non è fattibile
• Ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi dalla prima dose dell'intervento in studio, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, angina instabile, infarto del miocardio, ictus cerebrale o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica. Nota: Le aritmie controllate medicalmente sarebbero permesse.
• Ha una LVEF al di sotto del range normale istituzionale (o del laboratorio locale), come determinato da acquisizione multigate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO)
• Storia di disturbi del ritmo ventricolare clinicamente significativi o fattori di rischio per disturbi del ritmo ventricolare come cardiopatia strutturale, cardiopatia coronarica, anomalie elettrolitiche clinicamente significative
• Storia di sindrome del QT congenita.
• Intervallo QT corretto con l'uso della formula di Fridericia (QTcF) > 480 ms per ECG entro 14 giorni prima della randomizzazione
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico o dissezione arteriosa che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa.
• Fistola addominale o tracheoesofagea, ostruzione intestinale o perforazione gastrointestinale (GI), o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. La completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima dell'inizio del trattamento in studio. Ha una fistola gastrointestinale o non gastrointestinale preesistente ≥ Grado 3
• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad esempio, warfarin), inibitore diretto della trombina dabigatran, inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori delle piastrine (ad esempio, clopidogrel)
• Segni o sintomi clinici di ostruzione GI o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino
• Ha evidenza radiografica di accerchiamento o invasione di un vaso sanguigno maggiore, o di cavitazione intratumorale. NOTA: Il grado di prossimità ai vasi sanguigni maggiori dovrebbe essere considerato a causa del potenziale rischio di emorragia grave associata alla riduzione/necrosi tumorale dopo la terapia con lenvatinib
• Ematura clinicamente significativa, ematemesi, emottisi o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Ulcera attiva grave o frattura ossea non trattata
• Storia precedente di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di pembrolizumab. Ha ipersensibilità grave (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o a qualsiasi dei suoi eccipienti. Ha interrotto Pembrolizumab adiuvante a causa di un evento avverso
• Storia di reazioni anafilattiche allergiche gravi ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine di fusione
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di lenvatinib
• Ha disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, o anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per tutta la durata dello studio, tale che non è nel migliore interesse del partecipante partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore trattante.