Pembrolizumab pluss Lenvatinib hos pasienter med tilbakevendende ccRCC som ikke responderer på pembrolizumab adjuvantbehandling (PRELUDE)

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne
• Alder >18 år ved signering av informert samtykke
• Histologisk bekreftet nyrecellekreft (RCC) med klar cellekomponent
• Har lokalt tilbakevendende/metastatisk sykdom (dvs. stadium IV i henhold til American Joint Committee on Cancer)
• Pasienter med RCC med sarkomatoide trekk er også tillatt i denne studien

• Deltakere må ha hatt sykdomsprogresjon under behandling med Pembrolizumab gitt som adjuvansbehandling. Progresjon under Pembrolizumab-behandling defineres ved å oppfylle alle følgende kriterier:

  1. Har mottatt minst 2 doser Pembrolizumab som adjuvansbehandling
  2. Har vist sykdomsprogresjon etter adjuvans Pembrolizumab som definert av RECIST v1.1. Det første beviset på sykdomsprogresjon (PD) skal bekreftes av en ny vurdering minst 4 uker etter den første dokumenterte sykdomsprogresjonen, i fravær av rask klinisk progresjon (som definert i Vedlegg 4).
  3. Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 måneder etter siste dose adjuvans Pembrolizumab
  4. Progressiv sykdom fastsettes i henhold til iRECIST. Denne vurderingen gjøres av undersøkeren. Når sykdomsprogresjon er bekreftet, vil den første datoen for dokumentasjon av sykdomsprogresjon anses som datoen for sykdomsprogresjon.
• Mannlige deltakere: En mannlig deltaker må samtykke til å bruke prevensjon som beskrevet i Vedlegg 3 i denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose Pembrolizumab og 30 dager etter siste dose Lenvatinib, samt samtykke til å avstå fra sæddonasjon i denne perioden.
• Kvinnelige deltakere: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta dersom hun ikke er gravid (se Vedlegg 3), ikke ammer, og minst ett av følgende vilkår gjelder: Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i Vedlegg 3 ELLER En WOCBP som samtykker til å følge prevensjonsveiledningen i Vedlegg 3 under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter Pembrolizumab eller 30 dager etter Lenvatinib, avhengig av hva som inntreffer sist, etter siste dose studiebehandling og samtykker til å avstå fra eggdonasjon i denne perioden.
• Asymptomatiske pasienter med sentralnervesystem (CNS) metastaser nylig oppdaget ved screening er kvalifisert for studien etter å ha mottatt strålebehandling eller kirurgi. Målbar sykdom må være tilstede utenfor CNS. Før inkludering i protokollen kreves oppdatert CNS-bildediagnostikk med kontrastforsterket hjerne-CT eller hjerne-MRI for pasienter som har mottatt CNS-fokal behandling (enten ved kirurgi eller strålebehandling) ≥ 30 dager fra start av protokollbehandling.
• Evaluérbare International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) risikoscorer
• Deltakere som har bivirkninger som følge av tidligere kreftbehandlinger må ha bedret seg til ≤grad 1 eller utgangsnivå, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante etter undersøkerens vurdering. Deltakere med endokrinrelaterte bivirkninger som er adekvat behandlet med hormonerstattende terapi er kvalifisert.
• Deltakeren (eller juridisk godkjent representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for studien
• Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0 til 1 (KPS >70). Vurdering av ECOG skal utføres innen 7 dager før første dose studieintervensjon.
• Har tilstrekkelig organdefinisjon som definert i følgende tabell (Tabell 4). Laboratorieprøver må samles inn innen 14 dager før start av studieintervensjon
• Har adekvat kontrollert blodtrykk med eller uten antihypertensiv medisinering, definert som blodtrykk ≤150/90 mm Hg uten endring i antihypertensiv medisinering innen 1 uke før randomisering
• Evne til å følge protokollkrav
• Pasienten eller pasientens juridiske representant må være i stand til å gi skriftlig informert samtykke. Frivillig skriftlig samtykke må gis før utførelse av enhver studierelatert prosedyre som ikke er del av standard medisinsk behandling, med forståelse av at samtykket kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten skade for fremtidig medisinsk behandling

Eksklusjonskriterier:

• Behandling med enhver kreftterapi som første linje behandling etter adjuvansbehandling med Pembrolizumab
• Adjuvansbehandlinger annet enn Pembrolizumab
• Pasienter med ikke-klar celle RCC
• Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progressive CNS metastaser (pasienten har ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning; pasienten har ikke gjennomgått stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før start av studiebehandling, helhjernesbestråling innen 14 dager før start av studiebehandling, eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før start av studiebehandling; ingen tegn på signifikant vasogen ødem; pasienten har ikke pågående behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sykdom, men antikonvulsiv terapi i stabil dose er tillatt; CNS metastaser begrenset til cerebellum eller supratentorielle region, ingen metastaser til midthjernen, pons, medulla eller ryggmarg; ingen tegn på interimprogresjon mellom fullføring av CNS-rettert terapi og start av studiebehandling)
• Har kjent leptomeningeal sykdom eller karcinomatøs meningitt
• Ukontrollert tumorsmerter fra symptomatiske lesjoner (f.eks. beinmetastaser eller metastaser som forårsaker nervetrykk; ukontrollerte pleuraeffusjoner, perikardeffusjoner eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer)
• Moderat til alvorlig leversvikt (Child-Pugh B eller C)
• Symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1.5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL, eller korrigert kalsium > øvre normalgrense) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonat-terapi eller denosumab
• Historie med annen malignitet enn nyrekreft innen 5 år før screening, med unntak av in situ cervix, ikke-melanom hudkreft, lokaliseret prostatakreft, duktal carcinoma in situ, eller stadium I livmorhalskreft
• Strålebehandling for RCC innen 14 dager før dag 1 i syklus 1. Pasienter som mottar enkeltfraksjon strålebehandling gitt for smertelindring er kvalifisert
• Aktiv tuberkulose
• Større kirurgisk inngrep innen 3 uker før start av studiebehandling. Merk: Adekvat sårheling etter større kirurgi må vurderes klinisk, uavhengig av tidsintervall for kvalifikasjon. Mindre kirurgiske inngrep (f.eks. tumorbiopsi, plassering av vaskulær tilgangsenhet) bør utføres minst 10 dager før start av studiebehandling. Pasienter med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere kirurgi er ikke kvalifisert
• Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før start av studiebehandling
• Behandling med levende, dempet vaksine innen 4 uker før start av studiebehandling. Administrering av drepte vaksiner er tillatt. Merk: se seksjon 5.3.2 for informasjon om COVID-19 vaksiner
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler innen 4 uker før start av studiebehandling
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisinering (f.eks. kortikosteroider, syklofosfamid, azatioprin, metotreksat, talidomid og anti-TNF-alfa midler) innen 2 uker før start av studiebehandling, med unntak for pasienter som mottok akutt eller lavdose systemisk immunsuppressiv medisinering (f.eks. >10 mg/dag oral prednisolon eller ekvivalent), og pasienter som mottok kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensi eller binyrebarksvikt
• Behandling med terapeutiske orale eller intravenøse antibiotika innen 2 uker før start av studiebehandling
• Tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon
• Annen sykdom som kontraindicerer bruk av et undersøkelsespreparat, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten til høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Har kjent historie med Human Immunodeficiency Virus (HIV) infeksjon. Merk: Ingen HIV-testing kreves med mindre pålagt av lokal helsemyndighet
• Samtidig aktiv hepatitt B (definert som HBsAg positiv og/eller påvisbar HBV DNA) og hepatitt C virus (definert som anti-HCV Ab positiv og påvisbar HCV RNA) infeksjon eller pågående behandling med antiviral terapi for HBV eller HCV
• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt (f.eks. myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoff syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom, vaskulitt, eller glomerulonefritt, multippel sklerose, psoriatisk artritt) med unntak av pasienter med historie med autoimmunrelatert hypotyreose, pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinregime, pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus, eller vitiligo kun med dermatologiske manifestasjoner (er kvalifisert dersom alle følgende vilkår er oppfylt: utslett må dekke <10% av kroppsoverflaten, sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider, ingen forekomst av akutte forverringer av underliggende tilstand som krever psoralen pluss ultrafiolett, strålebehandling, metotreksat, retinoidder, biologiske midler, orale calcineurinhemmere, eller høypotente eller orale kortikosteroider innen de siste 12 månedene)
• Historie med idiopatisk lungfibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronkiolitt obliterans), legemiddelindusert pneumonitt, eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt på screening bryst-CT
• Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan påvirke absorpsjonen av Lenvatinib
• Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp laktase-mangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon
• Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk > 150 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling
• Tumorer som invaderer GI-trakt, aktiv peptisk ulcussykdom, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av pankreas- eller gallekanal, appendisitt, kolangitt, kolecystitt, divertikulitt, gastrisk utløpsobstruksjon, eller inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
• Hjerneslag (inkludert transitorisk iskemisk anfall), hjerteinfarkt, eller annen symptomatisk iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse innen 12 måneder før randomisering, forsøkspersoner med diagnose av tilfeldig PE eller DVT innen 12 måneder er tillatt dersom asymptomatiske og stabile ved screening behandlet med lavmolekylære hepariner eller direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban, eller apiksaban i minst 1 uke før første dose
• Har urinprotein ≥1 g/24 timer. Merk: Deltakere med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinstikkprøve (urinanalyse) vil gjennomgå 24-timers urinsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri. Merk: Urinstikk er foretrukket metode for testing av urinprotein, men urinanalyse kan brukes dersom bruk av urinstikker ikke er mulig
• Har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder fra første dose studieintervensjon, inkludert New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt, cerebral vaskulær ulykke, eller hjerterytmeforstyrrelse assosiert med hemodynamisk ustabilitet. Merk: Medisinsk kontrollert arytmi ville vært tillatt
• Har LVEF under institusjonell (eller lokalt laboratorium) normalområde, som bestemt av multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
• Historie med klinisk signifikante ventrikulære dysrytmier eller risikofaktorer for ventrikulære dysrytmier som strukturell hjertesykdom, koronar hjertesykdom, klinisk signifikante elektrolyttforstyrrelser
• Historie med medfødt QT-syndrom
• QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) > 480 ms per EKG innen 14 dager før randomisering
• Signifikant vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme eller arteriell disseksjon som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før dag 1 i syklus 1
• Tegn på blødningsdiatese eller signifikant koagulopati
• Abdominal eller trakeoesofageal fistel, tarmobstruksjon, eller gastrointestinal (GI) perforasjon, eller intraabdominalt abscess innen 6 måneder før start av studiebehandling. Fullstendig healing av intraabdominalt abscess må bekreftes før start av studiebehandling. Har preeksisterende ≥ grad 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel
• Samtidig antikoagulering med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmer dabigatran, direkte faktor Xa-hemmer betriksaban, eller platelethemmere (f.eks. klopidogrel)
• Kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring, eller sondemating
• Har radiologiske tegn på innkapsling eller invasjon av et større blodkar, eller intratumoral kavitasjon. MERK: Graden av nærhet til større blodkar bør vurderes på grunn av potensiell risiko for alvorlig blødning assosiert med tumorreduksjon/nekrose etter Lenvatinib-terapi
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese, hemoptysse eller annen historie med signifikant blødning (f.eks. pulmonal blødning) innen 3 måneder før start av studiebehandling
• Alvorlig aktiv magesår, eller ubehandlet brudd
• Tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Kjent hypersensitivitet til enhver komponent i Pembrolizumab-formuleringen. Har alvorlig hypersensitivitet (≥grad 3) til Pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer. Har avbrutt adjuvans Pembrolizumab på grunn av bivirkning
• Historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner til kimeriske eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent allergi eller hypersensitivitet til enhver komponent i Lenvatinib-formuleringen
• Har kjent psykisk lidelse eller substansmisbruk som vil forstyrre samarbeid med studiens krav
• Har en historie eller nåværende bevis for enhver tilstand, terapi, eller laboratorieabnormalitet eller annen omstendighet som kan forvirre studiens resultater, forstyrre deltakerens deltakelse for hele studiens varighet, slik at det ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter behandlende undersøkers vurdering