非乳房切除術におけるスゼトリジン

書面によるインフォームドコンセントの後、ベースラインの人体計測情報（例：年齢、性別、身長、体重）を収集します。 妊娠可能な個人については、すべての研究介入前に非妊娠状態を確認するため尿サンプルを採取します（これはすべての外科患者に対する標準的な手順です）。

UCサンディエゴ研究用薬剤サービスは、研究薬剤（スゼトリギン）を研究者に配布します（スゼトリギン錠剤7錠、各50mg）、適切な投与量でラベル付けされます。 研究薬剤の初回投与量（2錠＝100mg）は術前に投与されます：参加者に2錠。 さらに、すべての参加者には、標準治療に基づき経口アセトアミノフェン（975-1000mg）が投与されます。

傍脊椎神経ブロック（標準治療）。 すべての被験者は末梢静脈（IV）カテーテルを挿入され、標準的な非侵襲的モニターが装着され、フェイスマスクによる酸素投与を受けます。 傍脊椎神経ブロック部位はグルコン酸クロルヘキシジンおよびイソプロピルアルコールで清拭されます。 ミダゾラムおよび/またはフェンタニルによる静脈内鎮静/鎮痛は、末梢神経ブロック投与の標準通り、患者の快適さに応じて滴定されます。 低周波湾曲型超音波トランスデューサー（6-2 MHz）を使用して、T1からT5の横突起および傍脊椎腔を同定します。 標的神経は超音波を用いて横断断面（短軸）像で可視化され、局所麻酔薬による皮膚膨疹をトランスデューサーの尾側に形成して皮膚を麻酔し、その後標的への経路を麻酔します。 20ゲージTuohy針は、平面内傍矢状面アプローチにより、直接超音波ガイダンス下で適切な平面/腔に挿入されます。 局所麻酔薬（0.5%ロピバカイン）にエピネフリン1:400,000を添加したものを、陰性吸引確認後、適切なレベルに注入します（片側手術では20mL、両側手術では各側16mL）。 2レベル注入法が実施されます：腋窩作業を含む手術ではT2およびT4、腋窩作業を含まない手術ではT3およびT5。 ブロックは、30分以内に被験者が同側第4胸髄皮膚分節レベルの前腋窩線に沿って冷温覚の感覚低下を経験した場合、成功とみなされます。 両側外科手術を受ける被験者については、同じプロトコルを使用したブロックが反対側にも実施されます。

術中および術後管理。 手術は吸入および静脈内麻酔薬の併用による全身麻酔下で行われます。 術中フェンタニルは、有害刺激に対する心血管反応性に基づき、マスク化された麻酔チームの判断で投与され、フェンタニル総使用量が記録されます。 被験者は抜管され、麻酔後回復室（PACU）に移送され、治療群割り付けをマスクされた看護師によって受け入れられます。 標準的なPACUオピオイドアルゴリズムが使用されます：1）Numeric Rating Scale（NRS）疼痛スコア5未満に対して静脈内フェンタニル25μg、2）NRS5以上に対して静脈内フェンタニル50μg、3）フェンタニルが無効と判断された場合のNRS5以上に対して静脈内ヒドロモルフォン0.5mg、4）経口薬剤耐容可能な場合のNRS4～6に対してオキシコドン5mg。 傍脊椎神経ブロックを受けた患者がPACUで鎮痛薬を必要とすることは稀です。 参加者とその介護者には研究プロトコルを説明し、その後、研究薬剤5錠（スゼトリギン50mg）、レスキュー用オキシコドンの処方箋、および書面指示を持って自宅へ退院します。 参加者は、初回投与後、術後2日目の夜まで12時間ごとに1錠を服用するよう指導されます。 術後4日目までグレープフルーツを含む食品や飲料を避けるよう指導されます（スゼトリギンとの併用禁忌）。

対照群。 収集されたデータは、以前に完了した2件の無作為化比較試験の研究参加者と比較されます。これらの試験では全参加者の半数がプラセボ/疑似介入を受けました。 したがって、歴史的対照群はすべてUCサンディエゴの標準鎮痛薬を受け、研究介入は受けていません：

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. 経皮的耳介神経変調による外来乳房手術後の疼痛治療：無作為化、二重盲検、疑似対照パイロット研究。 Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. 術後鎮痛のためのウェアラブル非侵襲的パルス短波（高周波）療法：無作為化、二重盲検、疑似対照パイロット研究。 Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

アウトカム測定。 信頼性と妥当性が確立され、評価者間不一致が最小限であり、IMMPACT（臨床試験における方法、測定、疼痛評価に関するイニシアチブ）コンセンサス声明で疼痛臨床試験に推奨されているアウトカム指標を選択しました。 0-10のNumeric Rating Scale（NRS）で測定された術後1-3日目の最大（「最悪」）疼痛スコアの中央値。 データ収集は、術後1、2、3、4、5、7日目および6ヶ月目に毎日電話で実施されます。 主任研究者は、過去20年間の乳房手術に関する類似研究で参加者の97%以上に到達しています[1-9]。 術後1-3日目の電話では、前夜の投与量が確認され、参加者は術後1日目および2日目の夜に次の投与を服用するようリマインドされます。

質問票が適用されるたびに、参加者は過去24時間について回答するよう指導されます。 例外は1日目です。この時点では、回復室退室後の参加者の経験に関心があるためです。 この日のみ、参加者は回復室を退室してからの期間について回答するよう指導されます。

基本的人体計測特性（例：年齢、生理的性別、身長、体重）、手術特性（例：手術時間）、およびプロトコル逸脱/有害事象を記録します。

介入日（術後0日目）以降のすべてのデータ収集は、カリフォルニア大学サンディエゴ校の研究者、プログラムマネージャー、および/またはこれらの機器の適用について特別に訓練を受けた研究コーディネーターが電話で実施し、評価者間不一致を最小限に抑えます。 各データ収集電話には約5分を要します。

以下に述べるアウトカムに加えて、各データ収集電話時に疼痛による覚醒を記録します。

仮説1：乳房手術後、現在の標準治療鎮痛薬にスゼトリギンを追加することで、術後最初の3日間の鎮痛が改善される（Numeric Rating Scaleで測定）。 現在/現時点、最悪、最小、および平均手術痛は、術後2日目のBPI（短縮版）の一部としてNRSを使用して評価され、「最悪」（最大）および「平均」疼痛スコアは術後1、2、3、4、7日目および6ヶ月目に収集されます。 指定された主要エンドポイントは、0-10のNumeric Rating Scale（NRS）で測定された術後1-3日目の最大（「最悪」）疼痛スコアの中央値です。 NRSは疼痛強度の高感度測定尺度であり、0から10の数値で表され、0は疼痛なし、10は想像しうる最悪の疼痛に相当します。 NRSは、複数の疼痛状態および鎮痛介入後において有効かつ信頼性の高い測定尺度であることが実証されています。 さらに、NRSスコアは他の疼痛強度測定尺度とよく相関し、慢性侵害受容性および神経障害性疼痛状態において高い再テスト信頼性を示します。 これらのNRS特性から、最近のIMMPACTコンセンサス勧告で疼痛試験における10ポイントNRS疼痛強度尺度の使用が推奨されました。

仮説2：乳房手術後、現在の標準治療鎮痛薬にスゼトリギンを追加することで、術後最初の3日間のオピオイド消費量が減少する（オキシコドン換算で測定）。 オピオイド鎮痛薬消費量はすべての時点で記録され（上記表1）、二次アウトカム指標として各群が回復室後のオピオイド消費を完全に回避した割合が用いられます。 退室から術後3日目までの累積オピオイド消費量も評価されます。 2つの治療群の日々のオピオイド消費量もすべての時点で比較されます。 この情報を収集しますが、傍脊椎神経ブロック消失後のオピオイド消費量は歴史的対照群で極めて低いため、介入による優位性の確認は期待していません。 したがって、オピオイド消費量比較はゲートキーピングプロトコルで低い優先度とします（統計セクション参照）。

仮説3：乳房手術後、現在の標準治療鎮痛薬にスゼトリギンを追加することで、術後2日目の身体的および感情的機能に対する疼痛の干渉が減少する（Brief Pain Inventory干渉尺度で測定）。 「疼痛は複雑で多次元的な感覚的および感情的経験であり、個人ごとに知覚され、多くの異なる方法で記述される」ことはよく認識されています。 この観察から、「疼痛治療試験では複数のコアドメインと関連測定尺度を考慮すべき」、「時間経過に伴うより広範な疼痛経験および機能と生活の質への影響を捉える」というコンセンサス勧告が生まれました。 したがって、提案される試験にはBPIを含めます。この機器は、疼痛強度尺度に加えて、睡眠、他者との関係、人生の楽しみなど、身体的および感情的機能に対する疼痛の干渉を評価する7つの測定尺度を含みます。 仮説3には特にこの7項目の干渉尺度が使用されます。BPIは無数の臨床疼痛関連研究で使用され検証されています。 この機器は対象者の負担が最小限であり、あらゆる年齢および教育レベルの参加者によって容易に解釈されます。 高い再テスト信頼性を持ち、McGill尺度やEuroQolなど、はるかに長い質問票ともよく相関します。 疼痛およびオピオイド消費量に次いで最も関心のある二次アウトカム指標は、2日目に記録される干渉尺度（0-70）です。

仮説4：乳房手術後、6ヶ月後の慢性疼痛が減少する（Numeric Rating Scaleで測定）。 急性疼痛は慢性術後疼痛（持続性手術後疼痛）に移行する可能性があります。 慢性疼痛の最良の予測因子の1つは急性疼痛のレベルです。 したがって、術後早期の鎮痛を改善することで慢性疼痛の発生率と重症度が減少する可能性があると仮説されます（ただし未証明）。

サンプルサイズ推定。 解析対象参加者120名。 これは優越性試験であり、主任研究者の以前の2件の臨床試験（同じ患者集団を登録）の患者を使用してサンプルサイズを決定します。 これらの以前の参加者は疑似介入を受けるよう無作為化され、したがって傍脊椎神経ブロック、スケジュール化アセトアミノフェン975mg QID、およびオキシコドン5mg prn疼痛のみを受けました。これは提案試験の標準治療群と同様です。 参加者は術後最初の7日間、電話で複数のアウトカム指標について質問され、その中には0-10のNumeric Rating Scaleで測定された過去24時間の最悪（最大）疼痛が含まれました。 これらの3つの疼痛スコアの平均が各参加者について計算され、平均（SD）疼痛強度は4.0（3.0）でした。 NRSで≥2を個人の急性疼痛における最小臨床的重要変化として使用します[Farrar JT, et al. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406-411]。 ただし、2つの治療群間の臨床的に有意な差は通常、個々の患者よりも小さいです[Dworkin RH, et al. PAIN 2009; 146: 238-244およびIlfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395-400]。 したがって、NRSで1.6の差を2つの治療群間の最小臨床的重要差として使用します。これは、有意水準（α）5%、検出力（1-β）80%で総参加者数110名のサンプルサイズを必要とします。 アウトカム分布の変動性増加を考慮して、追加で10名の参加者を登録し、総計120名の参加者とします。これらは30名の歴史的対照群と比較されます（https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx）。 なお、治療群間のすべての比較は中央値（IQR）値を使用します。

統計解析計画。 解析には総計120名が必要ですが、主要アウトカム指標を欠く参加者（例：脱落、追跡不能）を考慮して追加で30名を登録する場合があります。 したがって、最大150名の参加者登録を要請します。 無作為化群のベースライン特性は、平均値、標準偏差、四分位で要約されます。 群間のバランスは、Schober（2018）で説明されたアプローチに従って評価されます。 具体的には、標準化差をCohen's dを使用して計算します。ここでは平均値または割合の差をプールされた標準偏差推定値で除算します。 絶対標準化差が大きい主要変数（年齢、性別、身長、体重、BMI、手術手技）は記録され、不均衡な共変量を調整した治療効果推定値を得るため、一般化線形モデル（例：疼痛重症度NRSの線形回帰または発生率のロジスティック回帰）による感度分析に含めます。 主要モデル仮定が侵害される場合（例：線形モデルの等分散性またはガウス分布）、必要に応じてデータ変換および/または代替の一般化線形モデルが適用されます。 欠測データは無視できる程度と予想されます。 予期せぬ欠測データが発生した場合、連鎖方程式による多重代入（Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn（2011）。 Rにおける連鎖方程式による多変量代入。Journal of Statistical Software, 45(3), 1-67）を適用し、ランダム欠測の仮定の下で治療効果の推定値を得ます。 代入モデルは、ランダム欠測仮定が満たされる可能性を最大化するため、すべての測定されたベースライン共変量および縦断的観測を網羅的に考慮します。

主要解析アプローチは、術後1、2、3日目に収集された各参加者の最悪日次NRSの中央値に対する、調整なしの2標本Mann-Whitney U検定です（積極的治療群および歴史的対照群の両方）。 ベースラインで主要変数に不均衡がある場合、それらの変数を調整した線形回帰モデル、または適切な一般化線形モデルが適用されます。 平均日次NRSの群間差推定値に関連するp値および95%信頼区間が提供されます。 主要アウトカムについてはP<0.05を統計的有意とみなします。

連続エンドポイントは主要エンドポイントと同じアプローチで解析されます。 二値エンドポイントは、2つの割合に対するFisherの正確検定、または主要ベースライン変数の不均衡が生じた場合のロジスティック回帰で解析されます。 順序エンドポイントは、Armitage傾向検定、または必要に応じて累積リンク回帰モデルで解析されます。 主要二次アウトカムはシリアルゲートキーピング手順を使用して検定します。 二次解析には名目95%信頼区間が提供されます。

研究全体のタイプIエラー制御。 シリアルゲートキーピング手順を使用して、研究全体のタイプIエラーを0.05に制御します[Mascha EJ, Turan A: 複数エンドポイントを有する研究のための結合仮説検定およびゲートキーピング手順。 Anesth Analg 2012; 114: 1304-17]。 したがって、この手順のために研究アウトカムを事前に優先順位付けしました（下表）。 解析はその順序で進行し、現在のセットのアウトカムが有意に達した場合にのみ、各「ゲート」から次のセットへの検定が進行します。 各セットの有意水準は、前のセットでの非有意結果に対する累積ペナルティ（つまり、「棄却ゲイン係数」は前のセット全体での有意検定の割合の累積積に等しい）に0.05を乗じた値になります。 ゲートキーピングには対応する両側α水準0.05を使用します。すべてのセットが両側検定を含むためです。 治療効果は、先行するゲートキーピング結果に関わらず個々の時点でも評価され、多重性検定に対する他の調整は行われません：

1. 術後2日目評価の最大NRS
2. 術後2日目評価の平均NRS
3. 術後2日目のBrief Pain Inventory干渉サブスケール
4. 回復室後中等度疼痛（NRS>3）を完全に回避した各群の割合
5. 回復室後重度疼痛（NRS>6）を完全に回避した各群の割合
6. 回復室後オピオイド消費を完全に回避した各群の割合
7. 術後1日目評価の最大NRS
8. 術後1日目評価の平均NRS
9. 術後3日目評価の最大NRS
10. 術後3日目評価の平均NRS
11. 回復室退室から術後3日目までの累積オピオイド消費量
12. 6ヶ月後評価の慢性疼痛発生率

追加二次アウトカム（多重比較調整なし）：

1. 手術時間
2. 術後4-7日目各日評価の最大NRS
3. 術後4-7日目各日評価の平均日次NRS
4. 術後2日目評価の最小NRS
5. 術後2日目評価の現在NRS
6. 術後1-7日目各日の日次オピオイド消費量
7. 術後0-6日目各夜の手術痛による睡眠からの覚醒
8. 術後1日目以降の退院
9. 有害事象

研究完了後、結果は非専門的（例：「一般向け」）言語を使用した書面で、電子メールによりすべての登録参加者に送付されます。