Suzetrigin für nicht-mastektomische Brustchirurgie

Nach schriftlicher, informierter Einwilligung werden wir basale anthropometrische Informationen (z. B. Alter, Geschlecht, Größe und Gewicht) erfassen. Bei Personen mit Kinderwunschpotential wird vor allen Studieninterventionen eine Urinprobe entnommen, um einen nicht-schwangeren Zustand zu bestätigen (dies ist Standardverfahren für alle chirurgischen Patienten).

Der Investigational Drug Service der UC San Diego wird die Studienmedikation (Suzetrigin) an die Untersucher verteilen (7 Suzetrigin-Tabletten à 50 mg) und mit der entsprechenden Dosierung etikettieren. Die erste Dosis der Studienmedikation (2 Tabletten = 100 mg) wird präoperativ verabreicht: 2 Tabletten an den Teilnehmer. Zusätzlich erhalten alle Teilnehmer gemäß unserem Standard-of-Care orales Acetaminophen (975–1000 mg).

Paravertebrale Nervenblockaden (Standard-of-Care). Alle Probanden erhalten einen peripheren intravenösen (IV) Katheter, Standard-Nichtinvasivmonitore werden angelegt, und Sauerstoff wird über eine Gesichtsmaske verabreicht. Die Stelle(n) der paravertebralen Nervenblockade wird/werden mit Chlorhexidingluconat und Isopropylalkohol gereinigt. Intravenöse Sedierung/Analgesie mit Midazolam und/oder Fentanyl wird für den Patientenkomfort titriert, wie es für die Verabreichung peripherer Nervenblockaden Standard ist. Ein niederfrequenter gekrümmter Ultraschallwandler (6–2 MHz) wird verwendet, um die Querfortsätze T1 bis T5 und die paravertebralen Räume zu identifizieren. Die Zielnerven werden mit Ultraschall in transversaler Querschnittsansicht (Kurzachse) visualisiert, und eine Hautquaddel mit Lokalanästhetikum wird kaudal des Wandlers gesetzt, um die Haut zu betäuben, dann der Weg zum Ziel. Eine 20-Gauge-Tuohy-Nadel wird unter direkter Ultraschallführung über einen in-plane parasagittalen Zugang in die entsprechende Ebene/Raum eingeführt. Lokalanästhetikum (0,5 % Ropivacain) mit 1:400.000 Epinephrin wird nach negativer Aspiration auf den entsprechenden Ebenen injiziert (20 ml für einseitige Operationen, 16 ml pro Seite für beidseitige Operationen). Eine Zweietagen-Injektionstechnik wird durchgeführt: T2 und T4 für Operationen mit axillärer Arbeit oder T3 und T5 für Operationen ohne axilläre Arbeit. Die Blockaden gelten als erfolgreich, wenn der Proband innerhalb von 30 min eine verminderte Kälteempfindung über dem ipsilateralen vierten thorakalen Dermatom auf Höhe der vorderen Axillarlinie erfährt. Für Probanden, die sich einem beidseitigen chirurgischen Eingriff unterziehen, werden Blockaden nach demselben Protokoll auf der kontralateralen Seite verabreicht.

Intraoperative und postoperative Behandlung. Die Operation wird unter Allgemeinanästhesie mit einer Kombination aus inhalativen und intravenösen Anästhetika durchgeführt. Intraoperatives Fentanyl wird nach Ermessen des maskierten Anästhesieteams basierend auf der kardiovaskulären Reaktion auf schädliche Reize verabreicht, und der Gesamtfentanylverbrauch wird aufgezeichnet. Die Probanden werden extubiert, in die Aufwachstation (PACU) gebracht und von einer bezüglich der Behandlungsgruppenzuordnung maskierten Krankenschwester empfangen. Ein standardmäßiger PACU-Opioid-Algorithmus wird verwendet, der beinhaltet: 1) intravenöses Fentanyl 25 µg für NRS-Schmerzscores unter 5, 2) intravenöses Fentanyl 50 µg für NRS von 5 oder mehr, 3) intravenöses Hydromorphon 0,5 mg für NRS von 5 oder mehr, wenn Fentanyl als unwirksam erachtet wird, und 4) Oxycodon 5 mg für NRS von 4 bis 6, wenn orale Medikamente vertragen werden. Es ist selten, dass Patienten mit einer paravertebralen Nervenblockade in der PACU Analgetika benötigen. Teilnehmern und ihren Betreuern wird das Studienprotokoll erläutert, und sie werden dann mit 5 Tabletten der Studienmedikation (Suzetrigin 50 mg), einem Rezept für Rettungs-Oxycodon und schriftlichen Anweisungen nach Hause entlassen. Die Teilnehmer werden angewiesen, ab der Initialdosis alle 12 Stunden 1 Tablette bis zum Abend des postoperativen Tages 2 einzunehmen. Sie werden angewiesen, bis zum postoperativen Tag 4 Nahrungsmittel oder Getränke mit Grapefruit zu meiden (kontraindiziert mit Suzetrigin).

Vergleichsgruppe. Die gesammelten Daten werden mit Studienteilnehmern aus zwei zuvor abgeschlossenen randomisierten, kontrollierten Studien verglichen, in denen die Hälfte aller Teilnehmer eine Placebo-/Scheinintervention erhielt. Daher erhielten die historischen Kontrollen alle Standardanalgetika der UC San Diego und keine experimentelle Intervention:

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. Percutaneous auricular neuromodulation to treat pain after ambulatory breast surgery: A randomized, double-masked, sham-controlled pilot study. Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. Wearable, noninvasive, pulsed shortwave (radiofrequency) therapy for postoperative analgesia: A randomized, double-masked, sham-controlled pilot study. Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

Ergebnisparameter. Wir haben Ergebnisparameter ausgewählt, die etablierte Reliabilität und Validität aufweisen, mit minimaler Inter-Rater-Diskordanz, und die von der Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) Konsenserklärung für Schmerzstudien empfohlen werden. Medianwert der maximalen („schlimmsten“) Schmerzscores von den postoperativen Tagen 1–3, gemessen mit der 0–10 Numeric Rating Scale (NRS). Die Datenerhebung erfolgt durch tägliche Telefonanrufe an den postoperativen Tagen 1, 2, 3, 4, 5 und 7 sowie im Monat 6. Der Hauptuntersucher hat in ähnlichen Studien mit Brustoperationen über die letzten 2 Jahrzehnte über 97 % der Teilnehmer erreicht [1–9]. Während der Anrufe an den postoperativen Tagen 1–3 wird die Dosierung der vorherigen Nacht der Teilnehmer bestätigt, und die Teilnehmer werden an die Einnahme ihrer nächsten Dosis an den Abenden der postoperativen Tage 1 und 2 erinnert.

Jedes Mal, wenn der Fragebogen angewendet wird, werden die Teilnehmer angewiesen, für die vorherigen 24 Stunden zu antworten. Die Ausnahme wird Tag 1 sein, da zu diesen Zeitpunkten das Interesse an den Erfahrungen der Teilnehmer nach der Entlassung aus dem Aufwachraum liegt. An diesem Tag nur werden die Teilnehmer angewiesen, für den Zeitraum seit ihrer Entlassung aus dem Aufwachraum zu antworten.

Wir werden grundlegende anthropometrische Merkmale (z. B. Alter, biologisches Geschlecht, Größe und Gewicht), chirurgische Merkmale (z. B. Operationsdauer) und Protokollabweichungen / unerwünschte Ereignisse aufzeichnen.

Alle Datenerhebungen nach dem Tag der Intervention (postoperativer Tag 0) werden telefonisch von der University of California San Diego durch die Untersucher, den Programmmanager und/oder Forschungskoordinatoren durchgeführt, die speziell in der Anwendung dieser Instrumente geschult sind, um die Inter-Rater-Diskordanz zu minimieren. Jeder Datenerhebungsanruf wird etwa 5 Minuten dauern.

Zusätzlich zu den unten beschriebenen Ergebnissen werden wir bei jedem Datenerhebungsanruf Aufwachvorgänge aufgrund von Schmerzen aufzeichnen.

Hypothese 1: Nach Brustoperation wird die Analgesie in den ersten 3 postoperativen Tagen mit Suzetrigin, das zu den aktuellen Standard-of-Care-Analgetika hinzugefügt wird, verbessert sein (gemessen mit der Numeric Rating Scale). Aktuelle/gegenwärtige, schlimmste, geringste und durchschnittliche chirurgische Schmerzen werden anhand der NRS als Teil des BPI (Kurzform) am postoperativen Tag 2 bewertet, wobei die „schlimmsten“ (maximalen) und „durchschnittlichen“ Schmerzscores an den postoperativen Tagen 1, 2, 3, 4 und 7 sowie im Monat 6 erfasst werden. Der festgelegte primäre Endpunkt ist der Medianwert der maximalen („schlimmsten“) Schmerzscores von den postoperativen Tagen 1–3, gemessen mit der 0–10 Numeric Rating Scale (NRS). Die NRS ist ein hochempfindliches Maß für die Schmerzintensität mit Zahlen von 0 bis 10, wobei null keinem Schmerz entspricht und 10 dem schlimmsten vorstellbaren Schmerz. Die NRS hat sich in mehreren Schmerzzuständen und nach analgetischen Interventionen als valides und reliables Maß erwiesen. Darüber hinaus korrelieren NRS-Scores gut mit anderen Maßen der Schmerzintensität und zeigen hohe Test-Retest-Reliabilität bei chronischen nozizeptiven und neuropathischen Schmerzzuständen. Diese NRS-Merkmale führten zu aktuellen IMMPACT-Konsensempfehlungen für die Verwendung der 10-Punkte-NRS der Schmerzintensität für Schmerzstudien.

Hypothese 2: Nach Brustoperation wird der Opioidverbrauch in den ersten 3 postoperativen Tagen mit Suzetrigin, das zu den aktuellen Standard-of-Care-Analgetika hinzugefügt wird, reduziert sein (gemessen in Oxycodon-Äquivalenten). Der Verbrauch von Opioidanalgetika wird zu allen Zeitpunkten aufgezeichnet (Tabelle 1 oben), wobei ein sekundäres Ergebnismaß der Prozentsatz jeder Gruppe ist, der den Opioidverbrauch nach dem Aufwachraum vollständig vermeidet. Der kumulative Opioidverbrauch von der Entlassung bis zum postoperativen Tag 3 wird ebenfalls bewertet. Der tägliche Opioidverbrauch der beiden Behandlungsgruppen wird ebenfalls zu allen Zeitpunkten verglichen. Während wir diese Informationen sammeln werden, war der Opioidverbrauch nach Auflösung der paravertebralen Nervenblockade in historischen Kontrollen extrem niedrig, daher erwarten wir nicht, eine Überlegenheit der Intervention festzustellen. Opioidverbrauchsvergleiche werden daher im Gatekeeping-Protokoll niedriger platziert (siehe statistischer Abschnitt).

Hypothese 3: Nach Brustoperation wird die Beeinträchtigung der körperlichen und emotionalen Funktion durch Schmerzen am postoperativen Tag 2 mit Suzetrigin, das zu den aktuellen Standard-of-Care-Analgetika hinzugefügt wird, reduziert sein (gemessen mit der Brief Pain Inventory Interference Scale). Es ist allgemein anerkannt, dass „Schmerz eine komplexe, multidimensionale, sensorische und emotionale Erfahrung ist, die individuell wahrgenommen und auf viele verschiedene Arten beschrieben wird.“ Diese Beobachtung führte zu Konsensempfehlungen, dass „mehrere Kernbereiche und verwandte Maße in Schmerzbehandlungsstudien berücksichtigt werden sollten“, die „eine breitere Erfahrung von Schmerz über die Zeit und seine Auswirkungen auf Funktionsfähigkeit und Lebensqualität erfassen.“ Daher wird die vorgeschlagene Studie den BPI einschließen, ein Instrument, das – zusätzlich zu Schmerzintensitätsskalen – sieben Maße zur Bewertung der Beeinträchtigung der körperlichen und emotionalen Funktion durch Schmerzen, wie Schlaf, Beziehungen zu anderen und Lebensfreude, enthält. Es ist diese 7-Fragen-Interference-Scale, die speziell für Hypothese 3 verwendet wird. Der BPI wurde in unzähligen klinischen schmerzbezogenen Studien verwendet und validiert. Dieses Instrument ist mit minimaler Belastung für die Probanden verbunden und wird leicht von Teilnehmern aller Altersgruppen und Bildungsniveaus verstanden. Es hat hohe Test-Retest-Reliabilität und korreliert gut mit viel längeren Fragebögen, einschließlich der McGill-Maße und EuroQol. Die sekundären Ergebnisparameter von größtem Interesse nach Schmerz und Opioidverbrauch werden die Interference Scale (0–70) sein, die an Tag 2 aufgezeichnet wird.

Hypothese 4: Nach Brustoperation werden chronische Schmerzen nach 6 Monaten reduziert sein (gemessen mit der Numeric Rating Scale). Akute Schmerzen können in chronische postoperative Schmerzen (persistierende postoperative Schmerzen) übergehen. Einer der besten Prädiktoren für chronische Schmerzen ist das Ausmaß der akuten Schmerzen. Daher wird hypothetisch – obwohl noch nicht bewiesen – angenommen, dass eine Verbesserung der Analgesie in der unmittelbaren postoperativen Phase die Inzidenz und Schwere chronischer Schmerzen verringern könnte.

Stichprobengrößenschätzung. 120 analysierte Teilnehmer. Dies wird eine Überlegenheitsstudie sein, die Patienten aus zwei früheren klinischen Studien des Hauptuntersuchers verwendet, die dieselbe Patientengruppe rekrutierten, um die Stichprobengröße zu bestimmen. Diese früheren Teilnehmer wurden randomisiert, um die Scheinintervention zu erhalten und erhielten daher nur eine paravertebrale Nervenblockade, geplantes Acetaminophen 975 mg QID und Oxycodon 5 mg prn Schmerzen, wie es die Standard-of-Care-Gruppe der vorgeschlagenen Studie sein wird. Die Teilnehmer wurden an den ersten 7 postoperativen Tagen telefonisch zu mehreren Ergebnisparametern befragt, einschließlich ihrer schlimmsten (maximalen) Schmerzen aus den vorherigen 24 Stunden, gemessen mit der 0–10 Numeric Rating Scale. Der Mittelwert dieser 3 Schmerzscores wurde für jeden Teilnehmer berechnet, und die mittlere (SD) Schmerzintensität betrug 4,0 (3,0). Wir werden ≥ 2 auf der NRS als die kleinste klinisch bedeutsame Veränderung bei akuten Schmerzen für Individuen verwenden [Farrar JT, et al. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406–411]. Allerdings sind klinisch relevante Unterschiede zwischen zwei Behandlungsgruppen normalerweise kleiner als für einzelne Patienten [Dworkin RH, et al. PAIN 2009; 146: 238–244 und Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395–400]. Daher verwenden wir einen Unterschied von 1,6 auf der NRS als den kleinsten klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen, was eine Stichprobengröße von 110 Gesamtteilnehmern erfordert, unter Verwendung eines Signifikanzniveaus (Alpha) von 5 % und einer Power (1-Beta) von 80 %. Um eine erhöhte Variabilität in der Ergebnisverteilung zu berücksichtigen, werden wir 10 zusätzliche Teilnehmer rekrutieren, insgesamt 120 Teilnehmer, die mit den 30 historischen Kontrollen verglichen werden (https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx). Beachten Sie, dass alle Vergleiche zwischen Behandlungsgruppen Median- (IQR) Werte verwenden.

Statistischer Analyseplan. Insgesamt sind 120 Personen für die Analyse erforderlich; jedoch können zusätzliche 30 rekrutiert werden, um Teilnehmer ohne primäres Ergebnis Maß (z. B. Abbrecher, verlorene Nachverfolgung) zu berücksichtigen. Daher beantragen wir die Rekrutierung von maximal 150 Teilnehmern. Baseline-Charakteristika der randomisierten Gruppen werden mit Mittelwerten, Standardabweichungen und Quartilen zusammengefasst. Die Balance zwischen den Gruppen wird nach dem von Schober (2018) beschriebenen Ansatz bewertet. Spezifisch werden standardisierte Differenzen unter Verwendung von Cohen's d berechnet, wobei die Differenz in Mittelwerten oder Proportionen durch die gepoolten Standardabweichungsschätzungen geteilt wird. Alle Schlüsselvariablen (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, BMI und chirurgischer Eingriff) mit einer hohen absoluten standardisierten Differenz werden notiert und in eine Sensitivitätsanalyse mit einem generalisierten linearen Modell (z. B. lineare Regression für Schmerzschwere NRS oder logistische Regression für Inzidenzraten) einbezogen, um eine Schätzung des Behandlungseffekts adjustiert für die unausgeglichene(n) Kovariate(n) zu erhalten. Wenn Schlüsselmodellannahmen verletzt werden (z. B. Homoskedastizität oder Gaußverteilung für lineare Modelle), werden Datentransformationen und/oder alternative generalisierte lineare Modelle nach Bedarf angewendet. Fehlende Daten werden voraussichtlich vernachlässigbar sein. Im Falle unerwarteter fehlender Daten wird multiple Imputation durch verkettete Gleichungen (Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software, 45(3), 1–67) angewendet, um Schätzungen der Behandlungseffekte unter der Annahme von fehlenden Daten zufällig zu erhalten. Das Imputationsmodell wird alle gemessenen Baseline-Kovariaten und longitudinalen Beobachtungen erschöpfend berücksichtigen, um die Wahrscheinlichkeit zu maximieren, dass die Annahme fehlender Daten zufällig erfüllt ist.

Der primäre analytische Ansatz wird ein unadjustierter Zweistichproben-Mann-Whitney-U-Test des Medianwerts des schlimmsten täglichen NRS jedes Teilnehmers sein, der an den postoperativen Tagen 1, 2 und 3 gesammelt wurde (sowohl aktive Behandlung als auch historische Kontrollen). Wenn Schlüsselvariablen zu Baseline unausgeglichen sind, wird ein lineares Regressionsmodell oder ein geeignetes generalisiertes lineares Modell, das für diese Variablen adjustiert, angewendet. Der p-Wert und das 95 %-Konfidenzintervall, die mit der geschätzten Gruppendifferenz im durchschnittlichen täglichen NRS verbunden sind, werden bereitgestellt. P<0,05 wird für das primäre Ergebnis als statistisch signifikant betrachtet.

Kontinuierliche Endpunkte werden mit demselben Ansatz wie der primäre Endpunkt analysiert. Binäre Endpunkte werden mit dem exakten Test nach Fisher für zwei Proportionen oder logistischer Regression im Falle von Ungleichgewicht bei Schlüssel-Baseline-Variablen analysiert. Ordinale Endpunkte werden mit dem Armitage-Trendtest oder kumulativen Link-Regressionsmodell nach Bedarf analysiert. Wir werden Schlüssel-Sekundärergebnisse unter Verwendung eines seriellen Gatekeeping-Verfahrens testen. Nominale 95 %-Konfidenzintervalle werden für Sekundäranalysen bereitgestellt.

Studienweite Typ-I-Fehlerkontrolle. Wir verwenden ein serielles Gatekeeping-Verfahren, um den studienweiten Typ-I-Fehler bei 0,05 zu kontrollieren [Mascha EJ, Turan A: Joint hypothesis testing and gatekeeping procedures for studies with multiple endpoints. Anesth Analg 2012; 114: 1304–17]. Für dieses Verfahren haben wir daher (a priori) die Studienergebnisse priorisiert (Tabelle unten). Die Analyse erfolgt in dieser Reihenfolge, und das Testen schreitet durch jedes „Tor“ zur nächsten Gruppe fort, wenn und nur wenn das Ergebnis in der aktuellen Gruppe Signifikanz erreicht. Das Signifikanzniveau für jede Gruppe wird 0,05 mal eine kumulative Strafe für nicht-signifikante Ergebnisse in vorherigen Gruppen sein (d. h. ein „Ablehnungsgewinnfaktor“ gleich dem kumulativen Produkt des Anteils signifikanter Tests über die vorherigen Gruppen). Wir verwenden das entsprechende zweiseitige Alpha-Niveau von 0,05 für das Gatekeeping, da alle Gruppen zweiseitige Tests beinhalten. Behandlungseffekte werden auch zu einzelnen Zeitpunkten unabhängig von vorherigen Gatekeeping-Ergebnissen bewertet, und keine anderen Anpassungen für Testmultiplizität werden vorgenommen:

1. Maximaler NRS bewertet am postoperativen Tag 2
2. Durchschnittlicher NRS bewertet am postoperativen Tag 2
3. Brief Pain Inventory Interference Subskala am postoperativen Tag 2
4. Prozentsatz jeder Gruppe, der moderate Schmerzen nach dem Aufwachraum (NRS>3) vollständig vermeidet
5. Prozentsatz jeder Gruppe, der schwere Schmerzen nach dem Aufwachraum (NRS>6) vollständig vermeidet
6. Prozentsatz jeder Gruppe, der Opioidverbrauch nach dem Aufwachraum vollständig vermeidet
7. Maximaler NRS bewertet am postoperativen Tag 1
8. Durchschnittlicher NRS bewertet am postoperativen Tag 1
9. Maximaler NRS bewertet am postoperativen Tag 3
10. Durchschnittlicher NRS bewertet am postoperativen Tag 3
11. Kumulativer Opioidverbrauch nach Entlassung aus dem Aufwachraum bis zum postoperativen Tag 3
12. Inzidenz chronischer Schmerzen bewertet nach 6 Monaten

Zusätzliche Sekundärergebnisse (keine Anpassung für multiple Vergleiche):

1. Operationsdauer
2. Maximaler NRS bewertet an jedem der postoperativen Tage 4–7
3. Durchschnittlicher täglicher NRS bewertet an jedem der postoperativen Tage 4–7
4. Geringster NRS bewertet am postoperativen Tag 2
5. Aktueller NRS bewertet am postoperativen Tag 2
6. Täglicher Opioidverbrauch an jedem der postoperativen Tage 1–7
7. Aufwachen aus dem Schlaf aufgrund chirurgischer Schmerzen an jedem der postoperativen Abende 0–6
8. Entlassung aus dem Krankenhaus am postoperativen Tag 1 oder später
9. Unerwünschte Ereignisse

Nach Studienabschluss werden die Ergebnisse allen eingeschriebenen Teilnehmern schriftlich in elektronischer Form in nicht-technischer (z. B. „Laien“-) Sprache zugesandt.