Suzetrigina para cirugía de mama sin mastectomía

Tras obtener el consentimiento informado por escrito, recopilaremos información antropométrica basal (por ejemplo, edad, sexo, altura y peso). Para las personas con capacidad reproductiva, se recogerá una muestra de orina antes de cualquier intervención del estudio para confirmar un estado no gestante (este es un procedimiento estándar para todos los pacientes quirúrgicos).

El Servicio de Fármacos en Investigación de la UC San Diego distribuirá el medicamento del estudio (suzetrigina) a los investigadores (7 comprimidos de suzetrigina, cada uno de 50 mg) etiquetados con la posología adecuada. La primera dosis del medicamento del estudio (2 comprimidos = 100 mg) se administrará preoperatoriamente: 2 comprimidos al participante. Además, todos los participantes recibirán acetaminofén oral (975-1000 mg) según nuestro estándar de atención.

Bloqueos nerviosos paravertebrales (estándar de atención). A todos los sujetos se les insertará un catéter intravenoso (IV) periférico, se colocarán monitores no invasivos estándar y se administrará oxígeno mediante mascarilla. El/los sitio(s) del bloqueo nervioso paravertebral se limpiarán con gluconato de clorhexidina y alcohol isopropílico. Se titulará sedación/analgesia intravenosa con midazolam y/o fentanilo para la comodidad del paciente, como es estándar en la administración de bloqueos nerviosos periféricos. Se utilizará un transductor de ultrasonido curvilíneo de baja frecuencia (6-2 MHz) para identificar los procesos transversos de T1 a T5 y los espacios paravertebrales. Los nervios objetivo se visualizarán con ultrasonido utilizando una vista transversal (eje corto) y se levantará una pápula cutánea de anestésico local inferior al transductor para anestesiar la piel y luego el trayecto hacia el objetivo. Se insertará una aguja Tuohy de 20 gauge en el plano/espacio apropiado bajo guía ecográfica directa mediante un abordaje parasagital en plano. Se inyectará anestésico local (ropivacaína al 0,5%) con epinefrina 1:400.000 en los niveles apropiados tras aspiración negativa (20 mL para cirugía unilateral, 16 mL en cada lado para cirugía bilateral). Se realizará una técnica de inyección de dos niveles: T2 y T4 para cirugías que involucren trabajo axilar o T3 y T5 para cirugías que no involucren trabajo axilar. Los bloqueos se considerarán exitosos si, dentro de 30 minutos, el sujeto experimenta disminución de la sensibilidad al frío sobre el nivel del dermatoma torácico cuarto ipsilateral a nivel de la línea axilar anterior. Para los sujetos sometidos a un procedimiento quirúrgico bilateral, se administrarán bloqueos utilizando el mismo protocolo en el lado contralateral.

Manejo intraoperatorio y postoperatorio. La cirugía se realizará bajo anestesia general con una combinación de anestésicos inhalados e intravenosos. El fentanilo intraoperatorio se administrará a discreción del equipo de anestesia enmascarado según la respuesta cardiovascular a estímulos nocivos, y se registrará el uso total de fentanilo. Los sujetos serán extubados, llevados a la unidad de cuidados postanestésicos (PACU) y recibidos por una enfermera enmascarada respecto a la asignación del grupo de tratamiento. Se utilizará un algoritmo estándar de opioides en la PACU que implica: 1) fentanilo intravenoso 25 µg para puntuaciones de dolor en la Escala Numérica de Calificación (NRS) menores de 5, 2) fentanilo intravenoso 50 µg para NRS de 5 o mayor, 3) hidromorfona intravenosa 0,5 mg para NRS de 5 o mayor si se considera ineficaz el fentanilo, y 4) oxicodona 5 mg para NRS de 4 a 6 si puede tolerar medicamentos orales. Es raro que los pacientes con un bloqueo nervioso paravertebral requieran analgésicos en la PACU. Se revisará el protocolo del estudio con los participantes y sus cuidadores y luego serán dados de alta a casa con 5 comprimidos del medicamento del estudio (suzetrigina 50 mg), una prescripción de oxicodona de rescate e instrucciones escritas. Se instruirá a los participantes a tomar 1 comprimido cada 12 horas tras la dosis inicial hasta la noche del día postoperatorio 2. Se les instruirá a evitar alimentos o bebidas que contengan pomelo hasta el día postoperatorio 4 (contraindicado con suzetrigina).

Grupo de comparación. Los datos recopilados se compararán con participantes de estudio de dos ensayos controlados aleatorizados previamente completados en los que la mitad de todos los participantes recibieron una intervención placebo/simulada. Por lo tanto, los controles históricos recibieron todos los analgésicos estándar de la UC San Diego y ninguna intervención investigacional:

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. Neuromodulación auricular percutánea para tratar el dolor tras cirugía mamaria ambulatoria: Un estudio piloto aleatorizado, doble ciego, controlado con simulación. Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. Terapia portátil, no invasiva, de onda corta pulsada (radiofrecuencia) para analgesia postoperatoria: Un estudio piloto aleatorizado, doble ciego, controlado con simulación. Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

Medidas de resultado. Hemos seleccionado medidas de resultado que tienen fiabilidad y validez establecidas, con mínima discordancia interevaluador, y son recomendadas para ensayos clínicos de dolor por el consenso de la Iniciativa sobre Métodos, Medición y Evaluación del Dolor en Ensayos Clínicos (IMMPACT). Valor mediano de las puntuaciones de dolor máxima ("peor") de los días postoperatorios 1-3 medidas con la Escala Numérica de Calificación (NRS) de 0-10. La recopilación de datos se realizará mediante llamadas telefónicas diarias los días postoperatorios 1, 2, 3, 4, 5 y 7, así como en el mes 6. El Investigador Principal ha contactado a más del 97% de los participantes en estudios similares que involucran cirugía mamaria durante las últimas 2 décadas [1-9]. Durante las llamadas de los días postoperatorios 1-3, se confirmará la dosificación de la noche anterior de los participantes y se recordará a los participantes tomar su siguiente dosis las noches de los días postoperatorios 1 y 2.

Cada vez que se aplique el cuestionario, se instruirá a los participantes a responder por las 24 horas anteriores. La excepción será en el Día 1 porque en estos momentos, el interés está en las experiencias de los participantes posteriores al alta de la sala de recuperación. Solo durante este día, se instruirá a los participantes a responder por el período de tiempo desde que fueron dados de alta de la sala de recuperación.

Registraremos características antropométricas básicas (por ejemplo, edad, sexo fisiológico, altura y peso), características quirúrgicas (por ejemplo, duración quirúrgica) y desviaciones del protocolo / eventos adversos.

Toda la recopilación de datos posterior al día de la intervención (día postoperatorio 0) se recopilará por teléfono desde la Universidad de California San Diego por los investigadores, el Gerente del Programa y/o coordinadores de investigación específicamente capacitados en la aplicación de estos instrumentos, minimizando la discordancia interevaluador. Cada llamada telefónica de recopilación de datos requerirá aproximadamente 5 minutos.

Además de los resultados descritos a continuación, registraremos despertares debido al dolor en cada llamada telefónica de recopilación de datos.

Hipótesis 1: Tras cirugía mamaria, la analgesia mejorará en los primeros 3 días postoperatorios con suzetrigina añadida a los analgésicos estándar actuales (medida con la Escala Numérica de Calificación). Se evaluará el dolor quirúrgico actual/presente, peor, menor y promedio utilizando la NRS como parte del BPI (forma corta) en el día postoperatorio 2, con las puntuaciones de dolor "peor" (máxima) y "promedio" recopiladas en los días postoperatorios 1, 2, 3, 4 y 7, así como en el Mes 6. El punto final primario designado es el valor mediano de las puntuaciones de dolor máxima ("peor") de los días postoperatorios 1-3 medido con la Escala Numérica de Calificación (NRS) de 0-10. La NRS es una medida altamente sensible de la intensidad del dolor con números que van de 0 a 10, cero equivalente a ningún dolor y 10 equivalente al peor dolor imaginable. Se ha demostrado que la NRS es una medida válida y fiable en múltiples estados de dolor y tras intervenciones analgésicas. Además, las puntuaciones NRS se correlacionan bien con otras medidas de intensidad del dolor y demuestran alta fiabilidad test-retest en estados de dolor nociceptivo y neuropático crónico. Estas características de la NRS llevaron a recomendaciones de consenso recientes de IMMPACT para el uso de la NRS de 10 puntos de intensidad del dolor para ensayos de dolor.

Hipótesis 2: Tras cirugía mamaria, el consumo de opioides se reducirá en los primeros 3 días postoperatorios con suzetrigina añadida a los analgésicos estándar actuales (medido en equivalentes de oxicodona). El consumo de analgésicos opioides se registrará en todos los puntos temporales (Tabla 1 arriba), siendo una medida de resultado secundaria el porcentaje de cada grupo que evita completamente el consumo de opioides post-sala de recuperación. También se evaluará el consumo acumulado de opioides desde el alta hasta el día postoperatorio 3. También se comparará el consumo diario de opioides de los dos grupos de tratamiento en todos los puntos temporales. Aunque recopilaremos esta información, el consumo de opioides tras la resolución del bloqueo nervioso paravertebral ha sido extremadamente bajo en controles históricos, por lo que no anticipamos identificar superioridad con la intervención. Por lo tanto, las comparaciones de consumo de opioides se colocarán más abajo en el protocolo de gatekeeping (ver sección estadística).

Hipótesis 3: Tras cirugía mamaria, la interferencia del dolor con el funcionamiento físico y emocional se reducirá en el día postoperatorio 2 con suzetrigina añadida a los analgésicos estándar actuales (medida con la escala de interferencia del Inventario Breve de Dolor). Es ampliamente reconocido que "el dolor es una experiencia sensorial y emocional compleja, multidimensional, que se percibe individualmente y se describe de muchas maneras diferentes". Esta observación ha llevado a recomendaciones de consenso de que "se consideren múltiples dominios centrales y medidas relacionadas en ensayos de tratamiento del dolor", que "apunten a una experiencia más amplia del dolor a lo largo del tiempo y su impacto en el funcionamiento y la calidad de vida". Por lo tanto, el ensayo propuesto incluirá el BPI, un instrumento que incluye, además de escalas de intensidad del dolor, siete medidas que evalúan la interferencia del dolor con el funcionamiento físico y emocional, como el sueño, las relaciones con otros y el disfrute de la vida. Es esta Escala de Interferencia de 7 preguntas la que se utilizará específicamente para la Hipótesis 3. El BPI ha sido utilizado y validado en innumerables estudios clínicos relacionados con el dolor. Este instrumento está asociado con una carga mínima para el sujeto y es fácilmente interpretado por participantes de todas las edades y niveles educativos. Tiene alta fiabilidad test-retest y se correlaciona bien con cuestionarios mucho más largos, incluyendo las medidas McGill y EuroQol. Las medidas de resultado secundarias de mayor interés después del dolor y el consumo de opioides serán la Escala de Interferencia (0-70) registrada en el Día 2.

Hipótesis 4: Tras cirugía mamaria, el dolor crónico se reducirá después de 6 meses (medido con la Escala Numérica de Calificación). El dolor agudo puede convertirse en dolor postoperatorio crónico (dolor persistente postquirúrgico). Uno de los mejores predictores de dolor crónico es el nivel de dolor agudo. Por lo tanto, se hipotetiza, aunque aún no se ha probado, que mejorar la analgesia en el período postoperatorio inmediato puede disminuir la incidencia y severidad del dolor crónico.

Estimación del tamaño de muestra. 120 participantes analizados. Este será un estudio de superioridad utilizando pacientes de dos ensayos clínicos previos del Investigador Principal que inscribieron la misma población de pacientes para determinar el tamaño de muestra. Estos participantes previos fueron aleatorizados para recibir la intervención simulada y que por lo tanto recibieron únicamente un bloqueo nervioso paravertebral, acetaminofén programado 975mg QID, y oxicodona 5 mg prn dolor como lo hará el grupo estándar del ensayo propuesto. Se interrogó a los participantes por teléfono los primeros 7 días postoperatorios para múltiples medidas de resultado, incluyendo su peor (máximo) dolor de las 24 horas anteriores medido usando la Escala Numérica de Calificación de 0-10. Se calculó la media de estas 3 puntuaciones de dolor para cada participante, y la intensidad media (DE) del dolor fue 4,0 (3,0). Usaremos ≥ 2 en la NRS como el cambio clínicamente importante más pequeño en dolor agudo para individuos [Farrar JT, et al. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406-411]. Sin embargo, las diferencias clínicamente relevantes entre dos grupos de tratamiento suelen ser más pequeñas que para pacientes individuales [Dworkin RH, et al. PAIN 2009; 146: 238-244 e Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395-400]. Por lo tanto, usaremos una diferencia de 1,6 en la NRS como la diferencia clínicamente importante más pequeña entre los dos grupos de tratamiento, lo que requerirá un tamaño de muestra de 110 participantes totales usando un nivel de significación (alfa) del 5% y potencia (1-beta) del 80%. Para tener en cuenta una mayor variabilidad en la distribución del resultado, inscribiremos 10 participantes adicionales para un total de 120 participantes, que se compararán con los 30 controles históricos (https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx). Cabe señalar que todas las comparaciones entre grupos de tratamiento usarán valores medianos (RIQ).

Plan de análisis estadístico. Se requieren un total de 120 individuos para el análisis; sin embargo, se podrán inscribir 30 adicionales para tener en cuenta a participantes que carezcan de la medida de resultado primaria (por ejemplo, abandonos, pérdidas durante el seguimiento). Por lo tanto, solicitamos que se inscriba un máximo de 150 participantes. Las características basales de los grupos aleatorizados se resumirán con medias, desviaciones estándar y cuartiles. El equilibrio entre grupos se evaluará siguiendo el enfoque descrito por Schober (2018). Específicamente, se calcularán diferencias estandarizadas usando la d de Cohen por la cual la diferencia en medias o proporciones se divide por las estimaciones de desviación estándar agrupadas. Cualquier variable clave (edad, sexo, altura, peso, IMC y procedimiento quirúrgico) con una diferencia estandarizada absoluta alta se notará y se incluirá en un análisis de sensibilidad con un modelo lineal generalizado (por ejemplo, regresión lineal para gravedad del dolor NRS o regresión logística para tasas de incidencia) para obtener una estimación del efecto del tratamiento ajustado por la(s) covariable(s) desequilibrada(s). Si se violan supuestos clave del modelo (es decir, homocedasticidad o distribución gaussiana para modelos lineales), se aplicarán transformaciones de datos y/o modelos lineales generalizados alternativos según corresponda. Se espera que los datos faltantes sean insignificantes. En caso de datos faltantes inesperados, se aplicará imputación múltiple por ecuaciones encadenadas (Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software, 45(3), 1-67) para obtener estimaciones de los efectos del tratamiento bajo el supuesto de datos faltantes al azar. El modelo de imputación considerará exhaustivamente todas las covariables basales medidas y observaciones longitudinales para maximizar la probabilidad de que se cumpla el supuesto de datos faltantes al azar.

El enfoque analítico primario será una prueba U de Mann-Whitney de dos muestras no ajustada del valor mediano de la NRS diaria peor de cada participante recopilada en los días postoperatorios 1, 2 y 3 (tanto el tratamiento activo como los controles históricos). Si alguna variable clave está desequilibrada al inicio, se aplicará un modelo de regresión lineal, o modelo lineal generalizado apropiado, ajustando por esas variables. Se proporcionará el valor p y el intervalo de confianza del 95% asociado con la diferencia estimada entre grupos en la NRS diaria promedio. P<0,05 se considerará estadísticamente significativo para el resultado primario.

Los puntos finales continuos se analizarán con el mismo enfoque que el punto final primario. Los puntos finales binarios se analizarán con la prueba exacta de Fisher para dos proporciones, o regresión logística en caso de desequilibrio en variables clave basales. Los puntos finales ordinales se analizarán con la prueba de tendencia de Armitage, o modelo de regresión de enlace acumulativo según corresponda. Probaremos los resultados secundarios clave usando un procedimiento de gatekeeping en serie. Se proporcionarán intervalos de confianza nominales del 95% para análisis secundarios.

Control del error Tipo I en todo el estudio. Usaremos un procedimiento de gatekeeping en serie para controlar el error tipo I en todo el estudio en 0,05 [Mascha EJ, Turan A: Prueba de hipótesis conjunta y procedimientos de gatekeeping para estudios con múltiples puntos finales. Anesth Analg 2012; 114: 1304-17]. Para este procedimiento, por lo tanto, hemos priorizado (a priori) los resultados del estudio (Tabla abajo). El análisis procederá en ese orden, y las pruebas procederán a través de cada "puerta" al siguiente conjunto si y solo si el resultado en el conjunto actual alcanza significación. El nivel de significación para cada conjunto será 0,05 veces una penalización acumulativa por resultados no significativos en conjuntos anteriores (es decir, un "factor de ganancia de rechazo" igual al producto acumulativo de la proporción de pruebas significativas en los conjuntos precedentes). Usaremos el nivel alfa de 2 colas correspondiente de 0,05 para el gatekeeping, ya que todos los conjuntos involucran pruebas de 2 colas. Los efectos del tratamiento también se evaluarán en puntos temporales individuales independientemente de los resultados de gatekeeping precedentes, y no se harán otros ajustes para la multiplicidad de pruebas:

1. NRS máxima evaluada en el día postoperatorio 2
2. NRS promedio evaluada en el día postoperatorio 2
3. Subescala de interferencia del Inventario Breve de Dolor en el día postoperatorio 2
4. Porcentaje de cada grupo que evita completamente dolor moderado post-sala de recuperación (NRS>3)
5. Porcentaje de cada grupo que evita completamente dolor severo post-sala de recuperación (NRS>6)
6. Porcentaje de cada grupo que evita completamente consumo de opioides post-sala de recuperación
7. NRS máxima evaluada en el día postoperatorio 1
8. NRS promedio evaluada en el día postoperatorio 1
9. NRS máxima evaluada en el día postoperatorio 3
10. NRS promedio evaluada en el día postoperatorio 3
11. Consumo acumulado de opioides tras el alta de la sala de recuperación hasta el día postoperatorio 3
12. Incidencia de dolor crónico evaluada después de 6 meses

Resultados secundarios adicionales (sin ajuste por comparaciones múltiples):

1. Duración quirúrgica
2. NRS máxima evaluada en cada uno de los días postoperatorios 4-7
3. NRS diaria promedio evaluada en cada uno de los días postoperatorios 4-7
4. NRS menor evaluada en el día postoperatorio 2
5. NRS actual evaluada en el día postoperatorio 2
6. Consumo diario de opioides en cada uno de los días postoperatorios 1-7
7. Despertares del sueño debido a dolor quirúrgico en cada una de las noches postoperatorias 0-6
8. Alta del hospital en el día postoperatorio 1 o posterior
9. Eventos adversos

Tras la finalización del estudio, los resultados se enviarán electrónicamente por correo a todos los participantes inscritos en forma escrita usando lenguaje no técnico (por ejemplo, "lenguaje coloquial").