Suzetrigin pro operace prsu bez mastektomie

Po písemném informovaném souhlasu shromáždíme základní antropomorfní informace (např. věk, pohlaví, výška a hmotnost). U osob s potenciálem otěhotnění bude před jakýmikoli studijními zásahy odebrán vzorek moči k potvrzení negravidního stavu (toto je standardní postup pro všechny chirurgické pacienty).

Služba pro výzkumné léky UC San Diego distribuuje studijní lék (suzetrigin) výzkumníkům (7 tablet suzetriginu, každá 50 mg) označený vhodným dávkováním. První dávka studijního léku (2 tablety = 100 mg) bude podána předoperačně: 2 tablety účastníkovi. Dále budou všem účastníkům podáván perorální paracetamol (975–1000 mg) podle našeho standardu péče.

Paravertebrální nervové blokády (standard péče). Všem subjektům bude zaveden periferní intravenózní (IV) katétr, aplikovány standardní neinvazivní monitory a kyslík dodáván obličejovou maskou. Místo paravertebrální nervové blokády bude vyčištěno glukonátem chlorhexidinu a isopropylalkoholem. Intravenózní sedace/analgezie s midazolamem a/nebo fentanylem bude titrována pro pohodlí pacienta, jak je standardní pro podávání periferní nervové blokády. K identifikaci příčných výběžků T1 až T5 a paravertebrálních prostorů bude použit nízkofrekvenční zakřivený ultrazvukový převodník (6–2 MHz). Cílové nervy budou vizualizovány ultrazvukem pomocí příčného průřezového (krátká osa) pohledu a pod převodníkem bude vytvořena kožní puchýřka lokálního anestetika k anestezii kůže a následně dráhy k cíli. Jehla Tuohy 20G bude zavedena do příslušné roviny/prostoru pod přímým ultrazvukovým vedením pomocí parasagitálního přístupu v rovině. Lokální anestetikum (0,5% ropivakain) s 1:400 000 epinefrinu bude aplikováno na příslušných úrovních po negativní aspiraci (20 ml pro jednostrannou operaci, 16 ml na každé straně pro oboustrannou operaci). Bude provedena dvouúrovňová injekční technika: T2 a T4 pro operace zahrnující axilární práci nebo T3 a T5 pro operace nezahrnující axilární práci. Blokády budou považovány za úspěšné, pokud do 30 minut subjekt pocítí sníženou citlivost na chlad nad úrovní ipsilaterálního čtvrtého hrudního dermatomu na úrovni přední axilární linie. U subjektů podstupujících oboustranný chirurgický výkon budou blokády pomocí stejného protokolu podány na kontralaterální straně.

Intraoperační a pooperační management. Operace bude provedena v celkové anestezii kombinací inhalačních a intravenózních anestetik. Intraoperační fentanyl bude podáván dle uvážení maskovaného anesteziologického týmu na základě kardiovaskulární odpovědi na noxické podněty a celková spotřeba fentanylu bude zaznamenána. Subjekty budou extubovány, převezeny na pooperační jednotku intenzivní péče (PACU) a převzaty sestrou maskovanou k přiřazení léčebné skupiny. Bude použit standardní PACU opioidový algoritmus, který zahrnuje: 1) intravenózní fentanyl 25 µg pro skóre bolesti na Numerické hodnotící škále (NRS) menší než 5, 2) intravenózní fentanyl 50 µg pro NRS 5 nebo vyšší, 3) intravenózní hydromorfon 0,5 mg pro NRS 5 nebo vyšší, pokud je fentanyl považován za neúčinný, a 4) oxykodon 5 mg pro NRS 4 až 6, pokud je možné tolerovat perorální léky. Je vzácné, že pacienti s paravertebrální nervovou blokádou vyžadují v PACU jakákoli analgetika. Účastníkům a jejich pečovatelům bude přezkoumán studijní protokol a poté propuštěni domů s 5 tabletami studijního léku (suzetrigin 50 mg), receptem na záchranný oxykodon a písemnými pokyny. Účastníci budou poučeni, aby užívali 1 tabletu každých 12 hodin po počáteční dávce až do večera 2. pooperačního dne. Budou poučeni, aby se vyhýbali jídlu nebo nápojům obsahujícím grapefruit až do 4. pooperačního dne (kontraindikováno se suzetriginem).

Srovnávací skupina. Shromážděná data budou porovnána se studijními účastníky ze dvou dříve dokončených randomizovaných kontrolovaných studií, ve kterých polovina všech účastníků obdržela placebo/sham intervenci. Historické kontroly tedy všechny obdržely standardní analgetika UC San Diego a žádnou výzkumnou intervenci:

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. Percutánní aurikulární neuromodulace k léčbě bolesti po ambulantní operaci prsu: Randomizovaná, dvojitě maskovaná, sham-kontrolovaná pilotní studie. Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. Wearable, noninvasive, pulsed shortwave (radiofrequency) therapy for postoperative analgesia: A randomized, double-masked, sham-controlled pilot study. Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

Měření výsledků. Vybrali jsme měření výsledků, která mají prokázanou spolehlivost a validitu, s minimálním nesouladem mezi hodnotiteli, a která jsou doporučena pro klinické studie bolesti konsenzuálním prohlášením Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT). Medián hodnot maximálních („nejhorších“) skóre bolesti z pooperačních dnů 1–3 měřených pomocí 0–10 Numerické hodnotící škály (NRS). Shromažďování dat bude prováděno denními telefonními hovory v pooperačních dnech 1, 2, 3, 4, 5 a 7, stejně jako v měsíci 6. Hlavní výzkumník dosáhl více než 97 % účastníků v podobných studiích zahrnujících operace prsu za poslední 2 desetiletí [1–9]. Během hovorů v pooperačních dnech 1–3 bude potvrzeno dávkování účastníků předchozí noci a účastníci budou připomenuti, aby užili svou další dávku večer pooperačních dnů 1 a 2.

Pokaždé, když bude dotazník aplikován, budou účastníci instruováni, aby odpovídali za předchozích 24 hodin. Výjimkou bude Den 1, protože v těchto časových bodech je zájem o zkušenosti účastníků po propuštění z místnosti pro zotavení. Během tohoto dne pouze budou účastníci instruováni, aby odpovídali za období od jejich propuštění z místnosti pro zotavení.

Budeme zaznamenávat základní antropomorfní charakteristiky (např. věk, fyziologické pohlaví, výška a hmotnost), chirurgické charakteristiky (např. délka trvání operace) a odchylky od protokolu / nežádoucí události.

Všechno shromažďování dat po dni intervence (pooperační den 0) bude shromažďováno telefonicky z University of California San Diego výzkumníky, programovým manažerem a/nebo výzkumnými koordinátory speciálně vyškolenými v aplikaci těchto nástrojů, čímž se minimalizuje nesoulad mezi hodnotiteli. Každý telefonní hovor pro shromažďování dat bude trvat přibližně 5 minut.

Kromě výsledků popsaných níže budeme zaznamenávat probuzení způsobená bolestí při každém telefonním hovoru pro shromažďování dat.

Hypotéza 1: Po operaci prsu bude analgezie zlepšena v prvních 3 pooperačních dnech s přidáním suzetriginu k současným standardním analgetikům (měřeno pomocí Numerické hodnotící škály). Současná/přítomná, nejhorší, nejmenší a průměrná chirurgická bolest bude hodnocena pomocí NRS jako součást BPI (krátká forma) v pooperační den 2, s „nejhoršími“ (maximálními) a „průměrnými“ skóre bolesti shromážděnými v pooperačních dnech 1, 2, 3, 4 a 7, stejně jako v měsíci 6. Stanoveným primárním koncovým bodem je medián hodnot maximálních („nejhorších“) skóre bolesti z pooperačních dnů 1–3 měřených pomocí 0–10 Numerické hodnotící škály (NRS). NRS je vysoce citlivé měření intenzity bolesti s čísly od 0 do 10, nula odpovídá žádné bolesti a 10 nejhorší představitelné bolesti. Bylo prokázáno, že NRS je validní a spolehlivé měření v mnoha stavech bolesti a po analgetických intervencích. Navíc skóre NRS dobře koreluje s jinými měřeními intenzity bolesti a vykazuje vysokou test-retest spolehlivost v chronických nociceptivních a neuropatických stavech bolesti. Tyto charakteristiky NRS vedly k nedávným doporučením IMMPACT konsenzu pro použití 10bodové NRS intenzity bolesti pro studie bolesti.

Hypotéza 2: Po operaci prsu bude spotřeba opioidů snížena v prvních 3 pooperačních dnech s přidáním suzetriginu k současným standardním analgetikům (měřeno v ekvivalentech oxykodonu). Spotřeba opioidních analgetik bude zaznamenána ve všech časových bodech (Tabulka 1 výše), s druhým výsledkovým měřením jako procento každé skupiny zcela vyhýbající se spotřebě opioidů po místnosti pro zotavení. Bude také hodnocena kumulativní spotřeba opioidů od propuštění do pooperačního dne 3. Denní spotřeba opioidů dvou léčebných skupin bude také porovnána ve všech časových bodech. Zatímco budeme tyto informace shromažďovat, spotřeba opioidů po vyřešení paravertebrální nervové blokády byla v historických kontrolách extrémně nízká, takže neočekáváme identifikaci nadřazenosti s intervencí. Srovnání spotřeby opioidů bude tedy umístěno níže v protokolu gatekeeping (viz statistická část).

Hypotéza 3: Po operaci prsu bude interference bolesti s fyzickým a emocionálním fungováním snížena v pooperační den 2 s přidáním suzetriginu k současným standardním analgetikům (měřeno pomocí interference škály Brief Pain Inventory). Je dobře známo, že „bolest je komplexní, multidimenzionální, senzorický a emocionální zážitek, který je individuálně vnímán a popsán mnoha různými způsoby.“ Toto pozorování vedlo k doporučením konsenzu, že „více základních domén a souvisejících měření by mělo být zvažováno ve studiích léčby bolesti,“ které „zachycují širší zkušenost s bolestí v čase a její dopad na fungování a kvalitu života.“ Navrhovaná studie tedy bude zahrnovat BPI, nástroj, který kromě škál intenzity bolesti zahrnuje sedm měření hodnotících interferenci bolesti s fyzickým a emocionálním fungováním, jako je spánek, vztahy s ostatními a užívání si života. Právě tato 7otázková Interference škála bude použita specificky pro Hypotézu 3. BPI byla použita a validována v nesčetných klinických studiích souvisejících s bolestí. Tento nástroj je spojen s minimální zátěží pro subjekty a je snadno interpretován účastníky všech věkových kategorií a vzdělání. Má vysokou test-retest spolehlivost a dobře koreluje s mnohem delšími dotazníky, včetně měření McGill a EuroQol. Druhá výsledková měření největšího zájmu po bolesti a spotřebě opioidů budou Interference škála (0–70) zaznamenaná v Den 2.

Hypotéza 4: Po operaci prsu bude chronická bolest snížena po 6 měsících (měřeno pomocí Numerické hodnotící škály). Akutní bolest může přejít v chronickou pooperační bolest (perzistentní pooperační bolest). Jedním z nejlepších prediktorů chronické bolesti je úroveň akutní bolesti. Je tedy hypotetizováno – i když ještě neprokázáno – že zlepšení analgezie v bezprostředním pooperačním období může snížit incidenci a závažnost chronické bolesti.

Odhad velikosti vzorku. 120 analyzovaných účastníků. Toto bude nadřazenostní studie využívající pacienty ze dvou předchozích klinických studií hlavního výzkumníka, které zapojily stejnou populaci pacientů k určení velikosti vzorku. Tito předchozí účastníci byli randomizováni k obdržení sham intervence a kteří tedy obdrželi pouze paravertebrální nervovou blokádu, plánovaný paracetamol 975 mg QID a oxykodon 5 mg prn bolest, stejně jako standardní péče skupina navrhované studie. Účastníci byli dotazováni telefonicky prvních 7 pooperačních dnů pro více výsledkových měření, včetně jejich nejhorší (maximální) bolesti z předchozích 24 hodin měřené pomocí 0–10 Numerické hodnotící škály. Průměr těchto 3 skóre bolesti byl vypočítán pro každého účastníka a průměrná (SD) intenzita bolesti byla 4,0 (3,0). Použijeme ≥ 2 na NRS jako nejmenší klinicky významnou změnu v akutní bolesti pro jednotlivce [Farrar JT, et al. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406–411]. Nicméně klinicky relevantní rozdíly mezi dvěma léčebnými skupinami jsou obvykle menší než pro jednotlivé pacienty [Dworkin RH, et al. PAIN 2009; 146: 238–244 a Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395–400]. Použijeme tedy rozdíl 1,6 na NRS jako nejmenší klinicky významný rozdíl mezi dvěma léčebnými skupinami, což bude vyžadovat velikost vzorku 110 celkových účastníků pomocí hladiny významnosti (alfa) 5 % a síly (1-beta) 80 %. Abychom zohlednili zvýšenou variabilitu v distribuci výsledků, zapojíme 10 dalších účastníků pro celkem 120 účastníků, kteří budou porovnáni s 30 historickými kontrolami (https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx). Za zmínku stojí, že všechna srovnání mezi léčebnými skupinami budou používat medián (IQR) hodnoty.

Plán statistické analýzy. Celkem 120 jedinců je vyžadováno pro analýzu; nicméně dalších 30 může být zapojeno, aby se zohlednili účastníci bez primárního výsledkového měření (např. vypadnutí, ztraceni k následnému sledování). Žádáme tedy o maximálně 150 zapojených účastníků. Základní charakteristiky randomizovaných skupin budou shrnuty s průměry, směrodatnými odchylkami a kvartily. Rovnováha mezi skupinami bude hodnocena podle přístupu popsaného Schoberem (2018). Konkrétně budou vypočítány standardizované rozdíly pomocí Cohenova d, kde rozdíl v průměrech nebo proporcích je dělen odhady sdružené směrodatné odchylky. Jakékoli klíčové proměnné (věk, pohlaví, výška, hmotnost, BMI a chirurgický výkon) s vysokým absolutním standardizovaným rozdílem budou zaznamenány a zahrnuty do senzitivní analýzy s generalizovaným lineárním modelem (např. lineární regrese pro závažnost bolesti NRS nebo logistická regrese pro incidence) k získání odhadu léčebného účinku upraveného o nevyváženou kovariátu(y). Pokud budou porušeny klíčové předpoklady modelu (tj. homoskedasticita nebo Gaussovo rozdělení pro lineární modely), budou aplikovány transformace dat a/nebo alternativní generalizované lineární modely podle potřeby. Chybějící data se očekávají zanedbatelná. V případě neočekávaných chybějících dat bude aplikována vícenásobná imputace řetězovými rovnicemi (Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software, 45(3), 1–67) k získání odhadů léčebných účinků za předpokladu náhodného chybění. Imputační model bude vyčerpávajícím způsobem zvažovat všechny měřené základní kovariáty a longitudinální pozorování, aby maximalizoval pravděpodobnost, že je splněn předpoklad náhodného chybění.

Primární analytický přístup bude neupravený dvouvýběrový Mann-Whitneyův U test mediánové hodnoty nejhoršího denního NRS každého účastníka shromážděného v pooperačních dnech 1, 2 a 3 (jak aktivní léčba, tak historické kontroly). Pokud budou jakékoli klíčové proměnné nevyvážené na začátku, bude aplikován lineární regresní model nebo vhodný generalizovaný lineární model upravující tyto proměnné. Bude poskytnuta p-hodnota a 95% interval spolehlivosti spojený s odhadovaným skupinovým rozdílem v průměrném denním NRS. P<0,05 bude považováno za statisticky významné pro primární výsledek.

Kontinuální koncové body budou analyzovány stejným přístupem jako primární koncový bod. Binární koncové body budou analyzovány Fisherovým exaktním testem pro dvě proporce nebo logistickou regresí v případě nevyváženosti na klíčových základních proměnných. Ordinální koncové body budou analyzovány Armitageovým trend testem nebo kumulativním link regresním modelem podle potřeby. Budeme testovat klíčové druhé výsledky pomocí sériového gatekeeping postupu. Nominální 95% intervaly spolehlivosti budou poskytnuty pro sekundární analýzy.

Kontrola chyby typu I v celé studii. Použijeme sériový gatekeeping postup ke kontrole chyby typu I v celé studii na 0,05 [Mascha EJ, Turan A: Joint hypothesis testing and gatekeeping procedures for studies with multiple endpoints. Anesth Analg 2012; 114: 1304–17]. Pro tento postup jsme tedy předem stanovili priority (a priori) studijních výsledků (tabulka níže). Analýza bude pokračovat v tomto pořadí a testování bude postupovat přes každou „bránu“ k další sadě pouze tehdy, pokud výsledek v současné sadě dosáhne významnosti. Hladina významnosti pro každou sadu bude 0,05 krát kumulativní penalizace za nevýznamné výsledky v předchozích sadách (tj. „faktor zisku zamítnutí“ roven kumulativnímu produktu podílu významných testů napříč předchozími sadami). Použijeme odpovídající dvoustrannou alfa hladinu 0,05 pro gatekeeping, protože všechny sady zahrnují dvoustranné testy. Léčebné účinky budou také hodnoceny v jednotlivých časových bodech bez ohledu na předchozí gatekeeping výsledky a nebudou provedeny žádné další úpravy pro testování multiplicity:

1. Maximální NRS hodnoceno v pooperační den 2
2. Průměrný NRS hodnoceno v pooperační den 2
3. Interference subškála Brief Pain Inventory v pooperační den 2
4. Procento každé skupiny zcela vyhýbající se střední bolesti po místnosti pro zotavení (NRS>3)
5. Procento každé skupiny zcela vyhýbající se silné bolesti po místnosti pro zotavení (NRS>6)
6. Procento každé skupiny zcela vyhýbající se spotřebě opioidů po místnosti pro zotavení
7. Maximální NRS hodnoceno v pooperační den 1
8. Průměrný NRS hodnoceno v pooperační den 1
9. Maximální NRS hodnoceno v pooperační den 3
10. Průměrný NRS hodnoceno v pooperační den 3
11. Kumulativní spotřeba opioidů po propuštění z místnosti pro zotavení do pooperačního dne 3
12. Incidence chronické bolesti hodnocena po 6 měsících

Další druhé výsledky (žádná úprava pro vícenásobná srovnání):

1. Délka trvání operace
2. Maximální NRS hodnoceno v každém z pooperačních dnů 4–7
3. Průměrný denní NRS hodnoceno v každém z pooperačních dnů 4–7
4. Nejmenší NRS hodnoceno v pooperační den 2
5. Současný NRS hodnoceno v pooperační den 2
6. Denní spotřeba opioidů v každém z pooperačních dnů 1–7
7. Probuzení ze spánku způsobená chirurgickou bolestí v každém z pooperačních večerů 0–6
8. Propuštění z nemocnice v pooperační den 1 nebo později
9. Nežádoucí události

Po dokončení studie budou výsledky elektronicky zaslány všem zapojeným účastníkům písemně pomocí netechnického (např. „laického“) jazyka.