Suzetrigiini ei-mastektomia-rintaleikkaukseen

Kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen jälkeen keräämme perustason antropomorfisia tietoja (esim. ikä, sukupuoli, pituus ja paino). Lisääntymiskykyisille henkilöille kerätään virtsanäyte ennen minkään tutkimustoimenpiteen aloittamista raskauden poissulkemiseksi (tämä on vakiomenettely kaikille kirurgisille potilaille).

UC San Diegon tutkimuslääkepalvelu jakaa tutkimuslääkkeen (suzetrigiini) tutkijoille (7 suzetrigiinitablettia, kukin 50 mg) ja merkitsee ne asianmukaisin annosteluohjein. Ensimmäinen tutkimuslääkeannos (2 tablettia = 100 mg) annetaan ennen leikkausta: 2 tablettia osallistujalle. Lisäksi kaikille osallistujille annetaan suun kautta asetaminofeeniä (975–1000 mg) kattavan hoidon standardin mukaisesti.

Paravertebraaliset hermolohkot (vakiokäytäntö). Kaikille koehenkilöille asennetaan perifeerinen laskimokatetri, vakiomuotoiset ei-invasiiviset monitorit ja hapenanto kasvonaamarin kautta. Paravertebraalisen hermolohkon kohde-alue puhdistetaan klooriheksidiiniglukonaatilla ja isopropyylialkoholilla. Laskimonsisäinen sedaatio/analgesia midatsolamilla ja/tai fentanyylillä säädetään potilaan mukavuuden mukaan, kuten on vakiokäytäntö perifeeristen hermolohkojen yhteydessä. Matalataajuuksista kaarevaa ultraäänitutkaa (6–2 MHz) käytetään T1–T5 poikittaisten kyhmysluiden ja paravertebraalisten tilojen tunnistamiseen. Kohdehermot visualisoidaan ultraäänellä poikittaissuuntaisessa (lyhyen akselin) näkymässä, ja ihon alle annetaan paikallispuudutetta ultraäänitutkan alapuolelle ihon puuduttamiseksi ja reitin varrelta kohti kohdetta. 20-gauge Tuohy-neula asetetaan sopivaan tasoon/tilaan suoran ultraääniohjauksen avulla parasagitaalisella lähestymistavalla. Paikallispuudute (0,5 % ropivakaiini) 1:400 000 epinefriinin kanssa ruiskutetaan sopiville tasoille negatiivisen aspiraation jälkeen (20 ml yksipuolisessa leikkauksessa, 16 ml kummallakin puolella kaksipuolisessa leikkauksessa). Kahden tason ruiskutustekniikka suoritetaan: T2 ja T4 leikkauksissa, joihin kuuluu kainalotyö, tai T3 ja T5 leikkauksissa, joihin ei kuulu kainalotyötä. Lohkot katsotaan onnistuneiksi, jos 30 minuutin kuluessa koehenkilö kokee vähentyneen tuntoaistimuksen kylmälle lämpötilalle ipsilateraalisella neljännen rintanikaman dermatomin tasolla etummaisen kainalolinjan kohdalla. Kaksipuolista leikkausta tehtäville koehenkilöille annetaan lohkot vastakkaiselle puolelle samalla protokollalla.

Leikkauksen aikainen ja jälkeinen hoito. Leikkaus suoritetaan yleisanestesian alaisena yhdistelmällä hengitys- ja laskimonsisäisiä anestesialääkkeitä. Leikkauksen aikainen fentanyyli annetaan naamioitujen anestesiaryhmän harkinnan mukaan perustuen sydän- ja verenkiertoelimistön reaktioon kivuliaisiin ärsykkeisiin, ja fentanyylin kokonaiskäyttö kirjataan. Koehenkilöt poistetaan hengitysputkesta, viedään anestesian jälkeiseen hoitoon (PACU) ja vastaanotetaan hoitajan toimesta, joka on naamioitu hoitoryhmän määrityksestä. Käytetään standardia PACU-opioidialgoritmia, joka sisältää: 1) laskimonsisäinen fentanyyli 25 µg numeerisen arviointiasteikon (NRS) kipupisteille alle 5, 2) laskimonsisäinen fentanyyli 50 µg NRS:lle 5 tai enemmän, 3) laskimonsisäinen hydromorfoni 0,5 mg NRS:lle 5 tai enemmän, jos fentanyyliä pidetään tehottomana, ja 4) oksikodoni 5 mg NRS:lle 4–6, jos suun kautta annettavat lääkkeet siedetään. On harvinaista, että paravertebraalisen hermolohkon saaneet potilaat tarvitsevat PACU:ssa kipulääkkeitä. Osallistujille ja heidän huoltajilleen käydään läpi tutkimusprotokolla, minkä jälkeen heidät lähetetään kotiin 5 tutkimuslääketabletin (suzetrigiini 50 mg) kanssa, reseptillä pelastusoksikodoniin ja kirjallisilla ohjeilla. Osallistujia ohjeistetaan ottamaan 1 tabletti 12 tunnin välein ensimmäisen annoksen jälkeen aina leikkauksen jälkeisen päivän 2 iltaan asti. Heitä ohjeistetaan välttämään greippia sisältäviä ruokia tai juomia leikkauksen jälkeiseen päivään 4 asti (vastakohtana suzetrigiinille).

Vertailuryhmä. Kerättyjä tietoja verrataan tutkimukseen osallistuneisiin kahdesta aiemmin suoritetusta satunnaistetusta, kontrolloidusta tutkimuksesta, joissa puolet kaikista osallistujista sai lumelääkkeen/sham-toimenpiteen. Siksi historialliset kontrollit saivat kaikki UC San Diegon standardikipulääkkeitä eivätkä tutkimustoimenpidettä:

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. Läpikulkeva korvan neuromodulaatio rintaleikkauksen jälkeisen kivun hoitoon: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, sham-kontrolloitu pilottitutkimus. Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. Kannettava, ei-invasiivinen, pulssoiva lyhytaaltohoito (radioaaltoterapia) leikkauksen jälkeiseen kivunlievitykseen: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, sham-kontrolloitu pilottitutkimus. Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

Tulosten mittaukset. Olemme valinneet tulosten mittareita, joilla on vakiintunut luotettavuus ja validius, minimaalisella arvioijien välisellä erimielisyydellä, ja jotka on suositeltu kipukliinisiin tutkimuksiin Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) konsensuslausunnossa. Maksimi ("pahimman") kivun pistemäärien mediaaniarvo leikkauksen jälkeisiltä päiviltä 1–3 mitattuna 0–10 numeerisella arviointiasteikolla (NRS). Tietojen keruu suoritetaan päivittäisillä puheluilla leikkauksen jälkeisinä päivinä 1, 2, 3, 4, 5 ja 7 sekä kuukaudessa 6. Päätutkija on saavuttanut yli 97 % osallistujista vastaavissa rintaleikkauksiin liittyvissä tutkimuksissa viimeisten kahden vuosikymmenen aikana [1–9]. Puheluissa leikkauksen jälkeisinä päivinä 1–3 varmistetaan osallistujien edellisen yön annostelu ja muistutetaan osallistujia ottamaan seuraava annos leikkauksen jälkeisten päivien 1 ja 2 iltoina.

Aina kun kyselylomaketta käytetään, osallistujia ohjeistetaan vastaamaan edellisen 24 tunnin ajalta. Poikkeus on päivä 1, koska näinä aikoina kiinnostuksen kohteena on osallistujien kokemukset toipumishuoneesta kotiuttamisen jälkeen. Vain tänä päivänä osallistujia ohjeistetaan vastaamaan ajalta, jolloin heidät kotiutettiin toipumishuoneesta.

Tallennamme perusantropomorfiset ominaisuudet (esim. ikä, fysiologinen sukupuoli, pituus ja paino), kirurgiset ominaisuudet (esim. leikkauksen kesto) ja protokollan poikkeamat/haittatapahtumat.

Kaikki toimenpiteen jälkeisen päivän (leikkauksen jälkeinen päivä 0) jälkeen kerätyt tiedot kerätään puhelimitse Kalifornian yliopistosta San Diegosta tutkijoiden, ohjelmajohtajan ja/tai tutkimuskoordinaattoreiden toimesta, jotka on erityisesti koulutettu näiden instrumenttien käyttöön, minimoiden arvioijien väliset erimielisyydet. Jokainen tietojenkeruupuhelu kestää noin 5 minuuttia.

Alla kuvattujen tulosten lisäksi tallennamme kivun vuoksi tapahtuneet heräämiset jokaisessa tietojenkeruupuhelussa.

Hypoteesi 1: Rintaleikkauksen jälkeen kivunlievitys paranee ensimmäisten kolmen leikkauksen jälkeisen päivän aikana, kun suzetrigiini lisätään nykyisiin standardikipulääkkeisiin (mitattuna numeerisella arviointiasteikolla). Nykyistä/nykyhetken, pahinta, vähäisintä ja keskimääräistä kirurgista kipua arvioidaan käyttämällä NRS:ää BPI:n (lyhyt muoto) osana leikkauksen jälkeisenä päivänä 2, ja "pahimmat" (maksimi) ja "keskimääräiset" kivun pistemäärät kerätään leikkauksen jälkeisinä päivinä 1, 2, 3, 4 ja 7 sekä kuukaudessa 6. Määritelty ensisijainen päätepiste on maksimi ("pahimman") kivun pistemäärien mediaaniarvo leikkauksen jälkeisiltä päiviltä 1–3 mitattuna 0–10 numeerisella arviointiasteikolla (NRS). NRS on erittäin herkkä mittari kivun voimakkuudelle numeroilla 0–10, nolla vastaa ei kipua ja 10 kuviteltavissa olevaa pahinta kipua. NRS on osoitettu päteväksi ja luotettavaksi mittariksi useissa kiputiloissa ja kipulääkityksen jälkeen. Lisäksi NRS-pistemäärät korreloivat hyvin muiden kivun voimakkuuden mittareiden kanssa ja osoittavat korkeaa testi-retest-luotettavuutta kroonisissa nosiseptiivisissa ja neuropaattisissa kiputiloissa. Nämä NRS-ominaisuudet johtivat viimeaikaisiin IMMPACT-konsensussuosituksiin 10-pisteen NRS:n käytöstä kivun voimakkuuden mittaamiseen kipututkimuksissa.

Hypoteesi 2: Rintaleikkauksen jälkeen opioidien kulutus vähenee ensimmäisten kolmen leikkauksen jälkeisen päivän aikana, kun suzetrigiini lisätään nykyisiin standardikipulääkkeisiin (mitattuna oksikodoniekvivalenteissa). Opioidikipulääkkeiden kulutus kirjataan kaikilla ajanhetkillä (edellä oleva taulukko 1), ja toissijainen tulosten mittari on kunkin ryhmän prosenttiosuus, joka kokonaan välttää toipumishuoneen jälkeistä opioidien kulutusta. Myös kumulatiivista opioidien kulutusta kotiutuksesta leikkauksen jälkeiseen päivään 3 asti arvioidaan. Kahden hoitoryhmän päivittäistä opioidien kulutusta verrataan myös kaikilla ajanhetkillä. Vaikka keräämme nämä tiedot, opioidien kulutus paravertebraalisen hermolohkon vaikutuksen päätyttyä on ollut erittäin alhaista historiallisissa kontrolleissa, joten emme odota löytävämme ylivoimaisuutta toimenpiteellä. Opioidien kulutuksen vertailut sijoittuvat siten alemmas portinvartijaprotokollassa (katso tilastollinen osio).

Hypoteesi 3: Rintaleikkauksen jälkeen kivun häiriö fyysiseen ja emotionaaliseen toimintaan vähenee leikkauksen jälkeisenä päivänä 2, kun suzetrigiini lisätään nykyisiin standardikipulääkkeisiin (mitattuna Brief Pain Inventory -häiriöasteikolla). On laajasti tunnustettu, että "kipu on monimutkainen, moniulotteinen, aistimellinen ja emotionaalinen kokemus, joka koetaan ja kuvataan yksilöllisesti monin eri tavoin." Tämä havainto on johtanut konsensussuosituksiin, että "useita keskeisiä alueita ja niihin liittyviä mittareita tulisi harkita kivun hoidon tutkimuksissa," jotka "käsittelevät laajempaa kivun kokemusta ajan myötä ja sen vaikutusta toimintaan ja elämänlaatuun." Siksi ehdotettu tutkimus sisältää BPI:n, instrumentin, joka sisältää – kivun voimakkuusasteikkojen lisäksi – seitsemän mittaria, jotka arvioivat kivun häiriötä fyysiseen ja emotionaaliseen toimintaan, kuten uneen, suhteisiin muihin ja elämän nauttimiseen. Juuri tätä 7-kysymystä häiriöasteikkoa käytetään erityisesti hypoteesille 3. BPI:ta on käytetty ja validoitu lukemattomissa kliinisissä kipuun liittyvissä tutkimuksissa. Tämä instrumentti aiheuttaa minimaalisen taakan koehenkilöille ja on helposti tulkittavissa kaikenikäisillä ja -koulutustasoilla olevilla osallistujilla. Sillä on korkea testi-retest-luotettavuus ja se korreloi hyvin paljon pidempien kyselylomakkeiden kanssa, mukaan lukien McGill-mittarit ja EuroQol. Kiinnostavimmat toissijaiset tulosten mittarit kivun ja opioidien kulutuksen jälkeen ovat häiriöasteikko (0–70), joka kirjataan päivällä 2.

Hypoteesi 4: Rintaleikkauksen jälkeen krooninen kipu vähenee 6 kuukauden kuluttua (mitattuna numeerisella arviointiasteikolla). Akuutti kipu voi muuttua krooniseksi leikkauksen jälkeiseksi kivuksi (pysyvä leikkauksen jälkeinen kipu). Yksi parhaita kroonisen kivun ennustajia on akuutin kivun taso. Siksi hypoteesina on – vaikka ei vielä todistettu – että kivunlievityksen parantaminen välittömässä leikkauksen jälkeisessä vaiheessa voi vähentää kroonisen kivun esiintyvyyttä ja vakavuutta.

Otoskokoarvio. 120 analysoitavaa osallistujaa. Tämä on ylivoimaisuustutkimus, joka käyttää potilaita päätutkijan kahdesta aiemmasta kliinisestä tutkimuksesta, jotka rekrytoivat saman potilasväestön otoskoon määrittämiseksi. Nämä aiemmat osallistujat satunnaistettiin saamaan sham-toimenpide ja jotka siksi saivat ainoastaan paravertebraalisen hermolohkon, suunnitelmallisen asetaminofeenin 975 mg QID:n ja oksikodonin 5 mg prn kivun, kuten ehdotetun tutkimuksen standardihoidon ryhmä. Osallistujilta kysyttiin puhelimitse ensimmäisten 7 leikkauksen jälkeisen päivän aikana useista tulosten mittareista, mukaan lukien heidän pahin (maksimi) kipunsa edellisen 24 tunnin ajalta mitattuna 0–10 numeerisella arviointiasteikolla. Kunkin osallistujan näistä 3 kivun pistemäärästä laskettiin keskiarvo, ja kivun voimakkuuden keskiarvo (SD) oli 4,0 (3,0). Käytämme ≥ 2 NRS:llä pienimpänä kliinisesti merkittävänä muutoksena akuutissa kivussa yksilöille [Farrar JT, ym. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406–411]. Kuitenkin kliinisesti merkittävät erot kahden hoitoryhmän välillä ovat yleensä pienempiä kuin yksittäisillä potilailla [Dworkin RH, ym. PAIN 2009; 146: 238–244 ja Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395–400]. Siksi käytämme 1,6 eroa NRS:llä pienimpänä kliinisesti merkittävänä erona kahden hoitoryhmän välillä, mikä vaatii 110 osallistujan otoskoon käyttäen merkitsevyystasoa (alfa) 5 % ja tehoa (1-beeta) 80 %. Tulosjakauman kasvaneen vaihtelun huomioon ottamiseksi rekrytoimme 10 ylimääräistä osallistujaa yhteensä 120 osallistujaan, joita verrataan 30 historialliseen kontrolliin (https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx). Huomionarvoista on, että kaikki vertailut hoitoryhmien välillä käyttävät mediaaniarvoja (IQR).

Tilastollinen analyysisuunnitelma. Yhteensä 120 henkilöä tarvitaan analyysiin; kuitenkin 30 ylimääräistä voidaan rekrytoida osallistujien puuttuessa ensisijaisen tulosten mittarin vuoksi (esim. keskeyttäjät, seurantakatkokset). Pyydämme siten enintään 150 osallistujan rekrytointia. Satunnaistettujen ryhmien perusominaisuudet tiivistetään keskiarvoilla, keskihajonnilla ja kvartiileilla. Ryhmien välistä tasapainoa arvioidaan Schoberin (2018) kuvaaman lähestymistavan mukaisesti. Erityisesti standardoidut erot lasketaan käyttäen Cohenin d:ä, jossa keskiarvojen tai osuuksien ero jaetaan yhdistetyillä keskihajonna-arvioilla. Kaikki avainmuuttujat (ikä, sukupuoli, pituus, paino, BMI ja leikkausmenettely), joilla on korkea absoluuttinen standardoitu ero, huomioidaan ja sisällytetään herkkyysanalyysiin yleistetyllä lineaarisella mallilla (esim. lineaarinen regressio kivun vakavuudelle NRS tai logistinen regressio esiintyvyysluvuille) saadakseen hoidon vaikutuksen arvion, joka on mukautettu epätasapainoiselle kovariaatille/kovariaateille. Jos avainmallin oletuksia rikotaan (esim. homoskedastisuus tai Gaussin jakauma lineaarisille malleille), tietomuunnoksia ja/tai vaihtoehtoisia yleistyneitä lineaarisia malleja sovelletaan tarpeen mukaan. Puuttuvien tietojen odotetaan olevan merkityksetön. Odottamattomien puuttuvien tietojen tapauksessa käytetään ketjuyhtälöiden moninkertaista imputaatiota (Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software, 45(3), 1–67) saadakseen hoidon vaikutusten arvioita olettaen puuttuvat tiedot satunnaisesti. Imputaatiomalli harkitsee perusteellisesti kaikkia mitattuja peruskovariaatteja ja pitkittäisiä havaintoja maksimoidakseen todennäköisyyden, että satunnaisesti puuttuvien tietojen oletus täyttyy.

Ensisijainen analyysimenetelmä on sääntelemätön kahden otoksen Mann-Whitney U -testi kunkin osallistujan pahimman päivittäisen NRS:n mediaaniarvolle, joka kerätään leikkauksen jälkeisinä päivinä 1, 2 ja 3 (sekä aktiivinen hoito että historialliset kontrollit). Jos avainmuuttujat ovat epätasapainossa perustasolla, sovelletaan lineaarista regressiomallia tai sopivaa yleistettyä lineaarista mallia, joka mukautuu näihin muuttujiin. P-arvot ja 95 % luottamusväli, jotka liittyvät arvioituun ryhmäeroon päivittäisessä NRS:ssä, annetaan. P<0,05 katsotaan tilastollisesti merkitsevän ensisijaisen tuloksen kannalta.

Jatkuvat päätepisteet analysoidaan samalla menetelmällä kuin ensisijainen päätepiste. Binääriset päätepisteet analysoidaan Fisherin tarkalla testillä kahdelle osuudelle tai logistisella regressiolla avainperusmuuttujien epätasapainon tapauksessa. Ordinaaliset päätepisteet analysoidaan Armitagen trenditestillä tai kumulatiivisella linkkiregressiomallilla tarpeen mukaan. Testaamme avaintoissijaisia tuloksia käyttämällä sarjallista portinvartijamenettelyä. Nimelliset 95 % luottamusvälit annetaan toissijaisille analyyseille.

Tutkimuksen laajuinen tyypin I virheen hallinta. Käytämme sarjallista portinvartijamenettelyä hallitsemaan tutkimuksen laajuista tyypin I virhettä tasolla 0,05 [Mascha EJ, Turan A: Joint hypothesis testing and gatekeeping procedures for studies with multiple endpoints. Anesth Analg 2012; 114: 1304–17]. Tätä menettelyä varten olemme siten priorisoineet (a priori) tutkimuksen tulokset (alla oleva taulukko). Analyysi etenee siinä järjestyksessä, ja testaus etenee jokaisen "portin" läpi seuraavaan joukkoon vain ja ainoastaan, jos nykyisen joukon tulos saavuttaa merkitsevyyden. Jokaisen joukon merkitsevyystaso on 0,05 kertaa kumulatiivinen rangaistus ei-merkitsevistä tuloksista edellisissä joukoissa (eli "hylkäysvoittoinen tekijä", joka on yhtä suuri kuin edellisten joukkojen merkitsevien testien osuuksien kumulatiivinen tulo). Käytämme vastaavaa kaksisuuntaista alfatason 0,05 portinvartijamenettelylle, koska kaikki joukot sisältävät kaksisuuntaisia testejä. Hoidon vaikutuksia arvioidaan myös yksittäisillä ajanhetkillä riippumatta edeltävistä portinvartijatuloksista, eikä muita mukautuksia tehdä testien moninaisuuden vuoksi:

1. Maksimi NRS arvioituna leikkauksen jälkeisenä päivänä 2
2. Keskimääräinen NRS arvioituna leikkauksen jälkeisenä päivänä 2
3. Brief Pain Inventory -häiriöala-asteikko leikkauksen jälkeisenä päivänä 2
4. Kunkin ryhmän prosenttiosuus, joka kokonaan välttää toipumishuoneen jälkeistä kohtalaista kipua (NRS>3)
5. Kunkin ryhmän prosenttiosuus, joka kokonaan välttää toipumishuoneen jälkeistä vakavaa kipua (NRS>6)
6. Kunkin ryhmän prosenttiosuus, joka kokonaan välttää toipumishuoneen jälkeistä opioidien kulutusta
7. Maksimi NRS arvioituna leikkauksen jälkeisenä päivänä 1
8. Keskimääräinen NRS arvioituna leikkauksen jälkeisenä päivänä 1
9. Maksimi NRS arvioituna leikkauksen jälkeisenä päivänä 3
10. Keskimääräinen NRS arvioituna leikkauksen jälkeisenä päivänä 3
11. Kumulatiivinen opioidien kulutus toipumishuoneesta kotiuttamisen jälkeen leikkauksen jälkeiseen päivään 3 asti
12. Kroonisen kivun esiintyvyys arvioituna 6 kuukauden kuluttua

Lisätoissijaiset tulokset (ei mukautuksia moninaisille vertailuille):

1. Leikkauksen kesto
2. Maksimi NRS arvioituna kullakin leikkauksen jälkeisistä päivistä 4–7
3. Keskimääräinen päivittäinen NRS arvioituna kullakin leikkauksen jälkeisistä päivistä 4–7
4. Vähäisin NRS arvioituna leikkauksen jälkeisenä päivänä 2
5. Nykyinen NRS arvioituna leikkauksen jälkeisenä päivänä 2
6. Päivittäinen opioidien kulutus kullakin leikkauksen jälkeisistä päivistä 1–7
7. Heräämiset unesta kirurgisen kivun vuoksi kullakin leikkauksen jälkeisestä illasta 0–6
8. Sairaalasta kotiuttaminen leikkauksen jälkeisenä päivänä 1 tai myöhemmin
9. Haittatapahtumat

Tutkimuksen päätyttyä tulokset lähetetään sähköisesti postitse kaikille rekrytoiduille osallistujille kirjallisessa muodossa käyttäen ei-teknistä (esim. "maallikon") kieltä.