Suzetrigina para Cirurgia Mamária sem Mastectomia

Após consentimento informado por escrito, recolheremos informações antropomórficas basais (por exemplo, idade, sexo, altura e peso). Para indivíduos com potencial de engravidar, será recolhida uma amostra de urina antes de qualquer intervenção do estudo para confirmar um estado não grávido (este é o procedimento padrão para todos os pacientes cirúrgicos).

O Serviço de Medicamentos em Investigação da UC San Diego distribuirá a medicação do estudo (suzetrigina) aos investigadores (7 comprimidos de suzetrigina, cada um de 50 mg) e rotulada com a dosagem apropriada. A primeira dose da medicação do estudo (2 comprimidos = 100 mg) será administrada no pré-operatório: 2 comprimidos ao participante. Além disso, todos os participantes receberão paracetamol oral (975-1000 mg) de acordo com o nosso padrão de cuidados.

Bloqueios paravertebrais de nervos (padrão de cuidados). Todos os sujeitos terão um cateter intravenoso (IV) periférico inserido, monitores não invasivos padrão aplicados e oxigénio administrado por máscara facial. O(s) local(is) do bloqueio paravertebral do(s) nervo(s) será(ão) limpo(s) com gluconato de clorexidina e álcool isopropílico. Sedação/analgesia intravenosa com midazolam e/ou fentanil será titulada para o conforto do paciente, conforme é padrão para a administração de bloqueios nervosos periféricos. Um transdutor de ultrassom curvilíneo de baixa frequência (6-2 MHz) será usado para identificar os processos transversos de T1 a T5 e os espaços paravertebrais. Os nervos-alvo serão visualizados com ultrassom usando uma vista transversal (eixo curto) e uma pápula cutânea de anestésico local será levantada inferiormente ao transdutor para anestesiar a pele e depois o trajeto em direção ao alvo. Uma agulha Tuohy de calibre 20 será inserida no plano/espaço apropriado sob orientação direta de ultrassom através de uma abordagem parasagital no plano. Anestésico local (ropivacaína a 0,5%) com 1:400.000 de epinefrina será injetado nos níveis apropriados após aspiração negativa (20 mL para cirurgia unilateral, 16 mL em cada lado para cirurgia bilateral). Uma técnica de injeção de dois níveis será realizada: T2 e T4 para cirurgias envolvendo trabalho axilar ou T3 e T5 para cirurgias não envolvendo trabalho axilar. Os bloqueios serão considerados bem-sucedidos se, dentro de 30 min, o sujeito experimentar sensação diminuída ao frio sobre o nível do dermátomo torácico ipsilateral ao nível da linha axilar anterior. Para sujeitos submetidos a um procedimento cirúrgico bilateral, bloqueios usando o mesmo protocolo serão administrados no lado contralateral.

Gestão intraoperatória e pós-operatória. A cirurgia será realizada sob anestesia geral com uma combinação de anestésicos inalatórios e intravenosos. Fentanil intraoperatório será administrado a critério da equipa de anestesia mascarada com base na responsividade cardiovascular a estímulos nocivos, e o uso total de fentanil será registado. Os sujeitos serão extubados, levados para a unidade de cuidados pós-anestésicos (UCPA) e recebidos por uma enfermeira mascarada quanto à atribuição do grupo de tratamento. Um algoritmo padrão de opioides da UCPA será usado que envolve: 1) fentanil intravenoso 25 µg para pontuações de dor na Escala de Classificação Numérica (ECN) inferiores a 5, 2) fentanil intravenoso 50 µg para ECN de 5 ou superior, 3) hidromorfona intravenosa 0,5 mg para ECN de 5 ou superior se o fentanil for considerado ineficaz, e 4) oxicodona 5 mg para ECN de 4 a 6 se capaz de tolerar medicamentos orais. É raro que pacientes com um bloqueio paravertebral de nervos necessitem de quaisquer analgésicos na UCPA. Os participantes e seus cuidadores terão o protocolo do estudo revisto com eles e depois serão dispensados para casa com 5 comprimidos da medicação do estudo (suzetrigina 50 mg), uma prescrição para oxicodona de resgate e instruções escritas. Os participantes serão instruídos a tomar 1 comprimido a cada 12 horas após a dose inicial até à noite do dia pós-operatório 2. Serão instruídos a evitar comida ou bebida contendo toranja até ao dia pós-operatório 4 (contraindicado com suzetrigina).

Grupo de comparação. Os dados recolhidos serão comparados com participantes do estudo de dois ensaios randomizados e controlados previamente concluídos nos quais metade de todos os participantes recebeu uma intervenção placebo/simulada. Portanto, os controlos históricos todos receberam analgésicos padrão da UC San Diego e nenhuma intervenção investigacional:

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. Neuromodulação auricular percutânea para tratar dor após cirurgia ambulatorial da mama: Um estudo piloto randomizado, duplamente mascarado e controlado por simulação. Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. Terapia portátil, não invasiva, de ondas curtas pulsadas (radiofrequência) para analgesia pós-operatória: Um estudo piloto randomizado, duplamente mascarado e controlado por simulação. Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

Medidas de resultado. Selecionámos medidas de resultado que têm confiabilidade e validade estabelecidas, com discórdia mínima entre avaliadores, e são recomendadas para ensaios clínicos de dor pela declaração de consenso da Iniciativa sobre Métodos, Medição e Avaliação da Dor em Ensaios Clínicos (IMMPACT). Valor mediano das pontuações de dor máxima ("pior") dos dias pós-operatórios 1-3 conforme medido com a Escala de Classificação Numérica (ECN) de 0-10. A recolha de dados será conduzida por chamadas telefónicas diárias nos dias pós-operatórios 1, 2, 3, 4, 5 e 7, bem como no mês 6. O Investigador Principal alcançou mais de 97% dos participantes em estudos similares envolvendo cirurgia da mama nas últimas 2 décadas [1-9]. Durante as chamadas nos dias pós-operatórios 1-3, a dosagem dos participantes na noite anterior será confirmada, e os participantes serão lembrados de tomar a sua próxima dose nas noites dos dias pós-operatórios 1 e 2.

Cada vez que o questionário for aplicado, os participantes serão instruídos a responder pelas 24 horas anteriores. A exceção será no Dia 1 porque nestes pontos temporais, o interesse é nas experiências dos participantes subsequentes à alta da sala de recuperação. Durante este dia apenas, os participantes serão instruídos a responder pelo período de tempo desde que foram dispensados da sala de recuperação.

Registaremos características antropomórficas básicas (por exemplo, idade, sexo fisiológico, altura e peso), características cirúrgicas (por exemplo, duração cirúrgica) e desvios de protocolo / eventos adversos.

Toda a recolha de dados após o dia da intervenção (dia pós-operatório 0) será recolhida por telefone da Universidade da Califórnia San Diego pelos investigadores, Gerente de Programa e/ou coordenadores de investigação especificamente treinados na aplicação destes instrumentos, minimizando a discórdia entre avaliadores. Cada chamada telefónica de recolha de dados exigirá aproximadamente 5 minutos.

Além dos resultados descritos abaixo, registaremos despertares devido a dor em cada chamada telefónica de recolha de dados.

Hipótese 1: Após cirurgia da mama, a analgesia será melhorada nos primeiros 3 dias pós-operatórios com suzetrigina adicionada aos analgésicos padrão de cuidados atuais (conforme medido com a Escala de Classificação Numérica). Dor cirúrgica atual/presente, pior, mínima e média será avaliada usando a ECN como parte do BPI (forma curta) no dia pós-operatório 2, com as pontuações de dor "pior" (máxima) e "média" recolhidas nos dias pós-operatórios 1, 2, 3, 4 e 7, bem como no Mês 6. O endpoint primário designado é o valor mediano das pontuações de dor máxima ("pior") dos dias pós-operatórios 1-3 conforme medido com a Escala de Classificação Numérica (ECN) de 0-10. A ECN é uma medida altamente sensível da intensidade da dor com números variando de 0 a 10, zero equivalente a nenhuma dor e 10 equivalente à pior dor imaginável. A ECN foi demonstrada ser uma medida válida e confiável em múltiplos estados de dor e após intervenções analgésicas. Além disso, as pontuações da ECN correlacionam-se bem com outras medidas de intensidade da dor e demonstram alta confiabilidade teste-reteste em estados de dor nociceptiva e neuropática crónica. Estas características da ECN levaram a recomendações de consenso recentes da IMMPACT para uso da ECN de 10 pontos da intensidade da dor para ensaios de dor.

Hipótese 2: Após cirurgia da mama, o consumo de opioides será reduzido nos primeiros 3 dias pós-operatórios com suzetrigina adicionada aos analgésicos padrão de cuidados atuais (medido em equivalentes de oxicodona). O consumo de analgésicos opioides será registado em todos os pontos temporais (Tabela 1 acima), com uma medida de resultado secundária sendo a percentagem de cada grupo evitando completamente o consumo de opioides pós-sala de recuperação. O consumo cumulativo de opioides desde a alta até ao dia pós-operatório 3 também será avaliado. O consumo diário de opioides dos dois grupos de tratamento também será comparado em todos os pontos temporais. Embora recolheremos esta informação, o consumo de opioides após resolução do bloqueio paravertebral de nervos tem sido extremamente baixo em controlos históricos, portanto não antecipamos identificar superioridade com a intervenção. As comparações de consumo de opioides serão portanto colocadas mais abaixo no protocolo de gatekeeping (ver secção estatística).

Hipótese 3: Após cirurgia da mama, a interferência da dor com o funcionamento físico e emocional será reduzida no dia pós-operatório 2 com suzetrigina adicionada aos analgésicos padrão de cuidados atuais (conforme medido com a escala de interferência do Inventário Breve de Dor). É bem reconhecido que, "a dor é uma experiência complexa, multidimensional, sensorial e emocional que é percebida e descrita individualmente de muitas maneiras diferentes." Esta observação levou a recomendações de consenso que "múltiplos domínios centrais e medidas relacionadas sejam considerados em ensaios de tratamento da dor," que "captem uma experiência mais ampla da dor ao longo do tempo e o seu impacto no funcionamento e qualidade de vida." Portanto, o ensaio proposto incluirá o BPI, um instrumento que inclui - além de escalas de intensidade da dor - sete medidas avaliando a interferência da dor com o funcionamento físico e emocional, como sono, relações com outros e prazer da vida. É esta Escala de Interferência de 7 perguntas que será usada especificamente para a Hipótese 3. O BPI tem sido usado e validado em inúmeros estudos clínicos relacionados com dor. Este instrumento está associado a carga mínima do sujeito e é facilmente interpretado por participantes de todas as idades e níveis de educação. Tem alta confiabilidade teste-reteste e correlaciona-se bem com questionários muito mais longos, incluindo as medidas McGill e EuroQol. As medidas de resultado secundárias de maior interesse após dor e consumo de opioides serão a Escala de Interferência (0-70) registada no Dia 2.

Hipótese 4: Após cirurgia da mama, a dor crónica será reduzida após 6 meses (conforme medido com a Escala de Classificação Numérica). A dor aguda pode transicionar para dor pós-operatória crónica (dor pós-cirúrgica persistente). Um dos melhores preditores de dor crónica é o nível de dor aguda. Portanto, é hipotetizado - embora ainda não provado - que melhorar a analgesia no período pós-operatório imediato pode diminuir a incidência e severidade da dor crónica.

Estimação do Tamanho da Amostra. 120 participantes analisados. Este será um estudo de superioridade usando pacientes de dois ensaios clínicos anteriores do Investigador Principal que recrutaram a mesma população de pacientes para determinar o tamanho da amostra. Estes participantes anteriores foram randomizados para receber a intervenção simulada e que portanto receberam apenas um bloqueio paravertebral de nervos, paracetamol programado 975mg QID e oxicodona 5 mg prn dor como será o grupo padrão de cuidados do ensaio proposto. Os participantes foram questionados por telefone nos primeiros 7 dias pós-operatórios para múltiplas medidas de resultado, incluindo a sua pior (máxima) dor das 24 horas anteriores medida usando a Escala de Classificação Numérica de 0-10. A média destas 3 pontuações de dor foi calculada para cada participante, e a intensidade média (DP) da dor foi 4,0 (3,0). Usaremos ≥ 2 na ECN como a menor mudança clinicamente importante na dor aguda para indivíduos [Farrar JT, et al. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406-411]. No entanto, diferenças clinicamente relevantes entre dois grupos de tratamento são geralmente menores do que para pacientes individuais [Dworkin RH, et al. PAIN 2009; 146: 238-244 e Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395-400]. Portanto, usaremos uma diferença de 1,6 na ECN como a menor diferença clinicamente importante entre os dois grupos de tratamento, o que exigirá um tamanho de amostra de 110 participantes totais usando um nível de significância (alfa) de 5% e poder (1-beta) de 80%. Para contabilizar variabilidade aumentada na distribuição do resultado, recrutaremos 10 participantes adicionais para um total de 120 participantes, que serão comparados com os 30 controlos históricos (https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx). De notar, todas as comparações entre grupos de tratamento usarão valores medianos (IIQ).

Plano de análise estatística. Um total de 120 indivíduos são necessários para análise; no entanto, 30 adicionais podem ser recrutados para contabilizar participantes sem a medida de resultado primária (por exemplo, desistências, perdidos para seguimento). Portanto, solicitamos um máximo de 150 participantes a serem recrutados. As características basais dos grupos randomizados serão sumarizadas com médias, desvios padrão e quartis. O equilíbrio entre grupos será avaliado seguindo a abordagem descrita por Schober (2018). Especificamente, diferenças padronizadas serão calculadas usando o d de Cohen pelo qual a diferença em médias ou proporções é dividida pelas estimativas de desvio padrão agrupadas. Quaisquer variáveis-chave (idade, sexo, altura, peso, IMC e procedimento cirúrgico) com uma diferença padronizada absoluta elevada serão notadas e incluídas numa análise de sensibilidade com um modelo linear generalizado (por exemplo, regressão linear para severidade de dor ECN ou regressão logística para taxas de incidência) para obter uma estimativa do efeito do tratamento ajustado para a(s) covariável(s) desequilibrada(s). Se suposições-chave do modelo forem violadas (isto é, homocedasticidade ou distribuição Gaussiana para modelos lineares), transformações de dados e/ou modelos lineares generalizados alternativos serão aplicados conforme apropriado. Dados em falta são esperados serem negligenciáveis. No caso de dados em falta inesperados, imputação múltipla por equações encadeadas (Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software, 45(3), 1-67) será aplicada para obter estimativas dos efeitos do tratamento sob a suposição de dados em falta ao acaso. O modelo de imputação considerará exaustivamente todas as covariáveis basais medidas e observações longitudinais para maximizar a probabilidade de que a suposição de dados em falta ao acaso seja atendida.

A abordagem analítica primária será um teste não ajustado U de Mann-Whitney de duas amostras do valor mediano da pior ECN diária de cada participante recolhida nos dias pós-operatórios 1, 2 e 3 (tanto o tratamento ativo como os controlos históricos). Se quaisquer variáveis-chave estiverem desequilibradas na linha de base, um modelo de regressão linear, ou modelo linear generalizado apropriado, ajustando para essas variáveis será aplicado. O valor p e intervalo de confiança de 95% associado com a diferença estimada de grupo na ECN diária média será fornecido. P<0,05 será considerado estatisticamente significativo para o resultado primário.

Endpoints contínuos serão analisados com a mesma abordagem que o endpoint primário. Endpoints binários serão analisados com o teste exato de Fisher para duas proporções, ou regressão logística no caso de desequilíbrio em variáveis-chave basais. Endpoints ordinais serão analisados com o teste de tendência de Armitage, ou modelo de regressão de ligação cumulativa conforme justificado. Testaremos resultados secundários-chave usando um procedimento de gatekeeping em série. Intervalos de confiança nominais de 95% serão fornecidos para análises secundárias.

Controlo do erro Tipo I em todo o estudo. Usaremos um procedimento de gatekeeping em série para controlar o erro tipo I em todo o estudo a 0,05 [Mascha EJ, Turan A: Joint hypothesis testing and gatekeeping procedures for studies with multiple endpoints. Anesth Analg 2012; 114: 1304-17]. Para este procedimento, portanto, priorizámos (a priori) os resultados do estudo (Tabela abaixo). A análise procederá nessa ordem, e o teste procederá através de cada "portão" para o próximo conjunto se e somente se o resultado no conjunto atual atingir significância. O nível de significância para cada conjunto será 0,05 vezes uma penalidade cumulativa para resultados não significativos em conjuntos anteriores (isto é, um "fator de ganho de rejeição" igual ao produto cumulativo da proporção de testes significativos através dos conjuntos precedentes). Usaremos o nível alfa bicaudal correspondente de 0,05 para o gatekeeping, pois todos os conjuntos envolvem testes bicaudais. Os efeitos do tratamento também serão avaliados em pontos temporais individuais independentemente dos resultados de gatekeeping precedentes, e nenhum outro ajuste será feito para testar multiplicidade:

1. ECN máxima avaliada no dia pós-operatório 2
2. ECN média avaliada no dia pós-operatório 2
3. Subescala de interferência do Inventário Breve de Dor no dia pós-operatório 2
4. Percentagem de cada grupo evitando completamente dor moderada pós-sala de recuperação (ECN>3)
5. Percentagem de cada grupo evitando completamente dor severa pós-sala de recuperação (ECN>6)
6. Percentagem de cada grupo evitando completamente consumo de opioides pós-sala de recuperação
7. ECN máxima avaliada no dia pós-operatório 1
8. ECN média avaliada no dia pós-operatório 1
9. ECN máxima avaliada no dia pós-operatório 3
10. ECN média avaliada no dia pós-operatório 3
11. Consumo cumulativo de opioides após alta da sala de recuperação até ao dia pós-operatório 3
12. Incidência de dor crónica avaliada após 6 meses

Resultados secundários adicionais (sem ajuste para comparações múltiplas):

1. Duração cirúrgica
2. ECN máxima avaliada em cada um dos dias pós-operatórios 4-7
3. ECN diária média avaliada em cada um dos dias pós-operatórios 4-7
4. ECN mínima avaliada no dia pós-operatório 2
5. ECN atual avaliada no dia pós-operatório 2
6. Consumo diário de opioides em cada um dos dias pós-operatórios 1-7
7. Despertares do sono devido a dor cirúrgica em cada uma das noites pós-operatórias 0-6
8. Alta do hospital no dia pós-operatório 1 ou superior
9. Eventos adversos

Após conclusão do estudo, os resultados serão enviados eletronicamente por correio a todos os participantes recrutados em forma escrita usando linguagem não técnica (por exemplo, "leiga").