Suzetrigin för bröstkirurgi utan mastektomi

Efter skriftligt, informerat samtycke kommer vi att samla in baslinjeantropometrisk information (t.ex. ålder, kön, längd och vikt). För individer i fertil ålder kommer ett urinprov att samlas in innan några studiemetoder för att bekräfta ett icke-gravid tillstånd (detta är standardrutin för alla kirurgiska patienter).

UC San Diegos undersökningsavdelning för läkemedel kommer att distribuera studieläkemedlet (suzetrigine) till forskarna (7 suzetriginetabletter, varje 50 mg) och märkta med lämplig dosering. Den första dosen av studieläkemedlet (2 tabletter = 100 mg) kommer att administreras preoperativt: 2 tabletter till deltagaren. Dessutom kommer alla deltagare att få oral paracetamol (975–1000 mg) enligt vår standardvård.

Paravertebrala nervblockader (standardvård). Alla försökspersoner kommer att få en perifer intravenös (IV) kateter insatt, standard icke-invasiva övervakningsenheter applicerade och syrgas tillförd via ansiktsmask. Paravertebrala nervblockeringsställen kommer att rengöras med klorhexidinglukonat och isopropylalkohol. Intravenös sedering/analgesi med midazolam och/eller fentanyl kommer att titreras för patientens komfort som är standard för perifer nervblockad. En lågfrekvent kurvlinjär ultraljudsstrålningsenhet (6–2 MHz) kommer att användas för att identifiera T1 till T5 transversala processer och paravertebrala utrymmen. Målnervsystemet kommer att visualiseras med ultraljud med en tvärgående tvärsnittsbild (kort axel) och en hudblåsa med lokalbedövning kommer att höjas under strålningsenheten för att bedöva huden och sedan banan mot målet. En 20-gauge Tuohy-nål kommer att införas i lämpligt plan/utrymme under direkt ultraljudsvägledning via ett in-plan parasagittalt tillvägagångssätt. Lokalbedövningsmedel (0,5 % ropivakain) med 1:400 000 epinefrin kommer att injiceras på lämpliga nivåer efter negativ aspiration (20 ml för enkeltsidig kirurgi, 16 ml på varje sida för dubbelsidig kirurgi). En tvånivåinjektionsteknik kommer att utföras: T2 och T4 för kirurgier som involverar axillärt arbete eller T3 och T5 för kirurgier som inte involverar axillärt arbete. Blockader kommer att anses lyckade om, inom 30 minuter, försökspersonen upplever minskad känslighet för kall temperatur över nivån av den ipsilaterala fjärde torakala dermatomen på nivån av den främre axillarlinjen. För försökspersoner som genomgår en dubbelsidig kirurgisk procedur kommer blockader med samma protokoll att administreras på den kontralaterala sidan.

Intraoperativ och postoperativ hantering. Kirurgi kommer att utföras under generell anestesi med en kombination av inandad och intravenös anestesi. Intraoperativt fentanyl kommer att administreras efter det maskerade anestesiteamets gottfinnande baserat på kardiovaskulär responsivitet på smärtstimuli, och total fentanylanvändning kommer att registreras. Försökspersoner kommer att extuberas, förs till postanestesivårdenheten (PACU) och tas emot av en sjuksköterska maskerad för behandlingsgruppstilldelning. En standard PACU-opioidalgoritm kommer att användas som involverar: 1) intravenöst fentanyl 25 µg för Numerisk Bedömningsskala (NRS) smärtpoäng mindre än 5, 2) intravenöst fentanyl 50 µg för NRS 5 eller högre, 3) intravenöst hydromorfon 0,5 mg för NRS 5 eller högre om fentanyl anses ineffektivt, och 4) oxykodon 5 mg för NRS 4 till 6 om förmåga att tolerera oral medicin. Det är ovanligt att patienter med en paravertebral nervblockad kräver några analgetika i PACU. Deltagare och deras vårdgivare kommer att få studiens protokoll genomgått med dem och sedan skrivas hem med 5 tabletter av studieläkemedlet (suzetrigine 50 mg), ett recept för räddningsoxykodon och skriftliga instruktioner. Deltagare kommer att instrueras att ta 1 tablett var 12:e timme efter den initiala dosen genom kvällen på postoperativ dag 2. De kommer att instrueras att undvika mat eller dryck som innehåller grapefrukt fram till postoperativ dag 4 (kontraindicerat med suzetrigine).

Jämförelsegrupp. De insamlade uppgifterna kommer att jämföras med studiedeltagare från två tidigare genomförda randomiserade, kontrollerade försök där hälften av alla deltagare fick en placebo/sham-intervention. Därför fick de historiska kontrollerna alla UC San Diegos standardanalgetika och ingen undersökningsintervention:

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. Percutaneous auricular neuromodulation to treat pain after ambulatory breast surgery: A randomized, double-masked, sham-controlled pilot study. Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. Wearable, noninvasive, pulsed shortwave (radiofrequency) therapy for postoperative analgesia: A randomized, double-masked, sham-controlled pilot study. Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

Utfallsmätningar. Vi har valt utfallsmått som har etablerad tillförlitlighet och validitet, med minimal mellanbedömardiskordans, och rekommenderas för smärtkliniska försök av Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) konsensusuttalande. Medianvärdet av de maximala ("värsta") smärtpoängen från postoperativa dagar 1–3 som mäts med 0–10 Numerisk Bedömningsskala (NRS). Datainsamling kommer att genomföras genom dagliga telefonsamtal på postoperativa dagar 1, 2, 3, 4, 5 och 7, samt månad 6. Huvudansvarig forskare har nått över 97 % av deltagare i liknande studier som involverar bröstkirurgi under de senaste 2 decennierna [1–9]. Under samtal på postoperativa dagar 1–3 kommer deltagarnas dosering föregående natt att bekräftas, och deltagare påminds att ta sin nästa dos kvällarna på postoperativa dagar 1 och 2.

Varje gång frågeformuläret tillämpas kommer deltagare att instrueras att svara för de senaste 24 timmarna. Undantaget kommer att vara på Dag 1 eftersom vid dessa tidpunkter är intresset i deltagarnas erfarenheter efter utskrivning från återhämtningsrummet. Under denna dag endast kommer deltagare att instrueras att svara för tidsperioden sedan de skrevs ut från återhämtningsrummet.

Vi kommer att registrera grundläggande antropometriska egenskaper (t.ex. ålder, fysiologiskt kön, längd och vikt), kirurgiska egenskaper (t.ex. kirurgisk varaktighet) och protokollavvikelser / biverkningar.

All datainsamling efter interventionsdagen (postoperativ dag 0) kommer att samlas in per telefon från University of California San Diego av forskarna, programchefen och/eller forskningskoordinatorer specifikt utbildade i dessa instrumentens tillämpning, vilket minimerar mellanbedömardiskordans. Varje datainsamlings telefonsamtal kommer att kräva ungefär 5 minuter.

Förutom utfallen beskrivna nedan kommer vi att registrera uppvaknanden på grund av smärta vid varje datainsamlings telefonsamtal.

Hypotes 1: Efter bröstkirurgi kommer analgesi att förbättras under de första 3 postoperativa dagarna med suzetrigine tillagt till de nuvarande standardvårdsanalgetika (som mäts med Numerisk Bedömningsskala). Nuvarande/pågående, värsta, minsta och genomsnittliga kirurgisk smärta kommer att bedömas med NRS som en del av BPI (kort form) på postoperativ dag 2, med "värsta" (maximala) och "genomsnittliga" smärtpoäng samlade på postoperativa dagar 1, 2, 3, 4 och 7 samt Månad 6. Den utsedda primära slutpunkten är medianvärdet av de maximala ("värsta") smärtpoängen från postoperativa dagar 1–3 som mäts med 0–10 Numerisk Bedömningsskala (NRS). NRS är ett mycket känsligt mått på smärtintensitet med siffror från 0 till 10, noll motsvarar ingen smärta och 10 motsvarar den värsta tänkbara smärtan. NRS har visat sig vara ett giltigt och tillförlitligt mått i flera smärttillstånd och efter analgetiska interventioner. Dessutom korrelerar NRS-poäng väl med andra mått på smärtintensitet och visar hög test-retest-tillförlitlighet i kroniska nociceptiva och neuropatiska smärttillstånd. Dessa NRS-egenskaper ledde till nyligen IMMPACT-konsensusrekommendationer för användning av 10-punkts NRS för smärtintensitet för smärtförsök.

Hypotes 2: Efter bröstkirurgi kommer opioidförbrukningen att minskas under de första 3 postoperativa dagarna med suzetrigine tillagt till de nuvarande standardvårdsanalgetika (mätt i oxykodonekvivalenter). Opioidanalgetikaförbrukning kommer att registreras vid alla tidpunkter (Tabell 1 ovan), med ett sekundärt utfallsmått som procentandelen av varje grupp som helt undviker post-återhämtningsrum opioidförbrukning. Kumulativ opioidförbrukning från utskrivning genom postoperativ dag 3 kommer också att bedömas. De två behandlingsgruppernas dagliga opioidförbrukning kommer också att jämföras vid alla tidpunkter. Medan vi kommer att samla in denna information har opioidförbrukning efter upplösning av den paravertebrala nervblockaden varit extremt låg i historiska kontroller, så vi förväntar oss inte att identifiera överlägsenhet med interventionen. Opioidförbrukningsjämförelser kommer därför att placeras lägre i gatekeeping-protokollet (se statistiskt avsnitt).

Hypotes 3: Efter bröstkirurgi kommer smärtans inverkan på fysisk och emotionell funktion att minskas på postoperativ dag 2 med suzetrigine tillagt till de nuvarande standardvårdsanalgetika (som mäts med Brief Pain Inventory interference scale). Det är allmänt erkänt att "smärta är en komplex, multidimensionell, sensorisk och emotionell upplevelse som individuellt uppfattas och beskrivs på många olika sätt." Denna observation har lett till konsensusrekommendationer att "flera kärndomäner och relaterade mått bör övervägas i smärtbehandlingsförsök," som "når in i en bredare upplevelse av smärta över tid och dess inverkan på funktion och livskvalitet." Därför kommer det föreslagna försöket att inkludera BPI, ett instrument som inkluderar – förutom smärtintensitetskala – sju mått som utvärderar smärtans inverkan på fysisk och emotionell funktion, såsom sömn, relationer med andra och livsglädje. Det är denna 7-fråge Interference Scale som specifikt kommer att användas för Hypotes 3. BPI har använts och validerats i otaliga kliniska smärtrelaterade studier. Detta instrument är associerat med minimal subjektbelastning och är lätt att tolka av deltagare i alla åldrar och utbildningsnivåer. Det har hög test-retest-tillförlitlighet och korrelerar väl med mycket längre frågeformulär, inklusive McGill-mått och EuroQol. De sekundära utfallsmåtten av största intresse efter smärta och opioidförbrukning kommer att vara Interference Scale (0–70) registrerad på Dag 2.

Hypotes 4: Efter bröstkirurgi kommer kronisk smärta att minskas efter 6 månader (som mäts med Numerisk Bedömningsskala). Akut smärta kan övergå i kronisk postoperativ smärta (bestående postkirurgisk smärta). En av de bästa prediktorerna för kronisk smärta är nivån av akut smärta. Det är därför hypotiserat – dock ännu inte bevisat – att förbättra analgesi i den omedelbara postoperativa perioden kan minska incidensen och svårighetsgraden av kronisk smärta.

Stickprovsstorleksberäkning. 120 analyserade deltagare. Detta kommer att vara en överlägsenhetsstudie som använder patienter från två av huvudansvarig forskares tidigare kliniska försök som rekryterade samma patientpopulation för att bestämma stickprovsstorleken. Dessa tidigare deltagare randomiserades att få sham-intervention och som därför fick enbart en paravertebral nervblockad, schemalagd paracetamol 975 mg QID och oxykodon 5 mg prn smärta som kommer standardvårdsgruppen i det föreslagna försöket. Deltagare frågades per telefon de första 7 postoperativa dagarna för flera utfallsmått, inklusive deras värsta (maximala) smärta från de senaste 24 timmarna mätt med 0–10 Numerisk Bedömningsskala. Medelvärdet av dessa 3 smärtpoäng beräknades för varje deltagare, och medelvärdet (SD) smärtintensitet var 4,0 (3,0). Vi kommer att använda ≥ 2 på NRS som den minsta kliniskt viktiga förändringen i akut smärta för individer [Farrar JT, et al. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406–411]. Dock är kliniskt relevanta skillnader mellan två behandlingsgrupper vanligtvis mindre än för enskilda patienter [Dworkin RH, et al. PAIN 2009; 146: 238–244 och Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395–400]. Därför kommer vi att använda en skillnad på 1,6 på NRS som den minsta kliniskt viktiga skillnaden mellan de två behandlingsgrupperna, vilket kommer att kräva en stickprovsstorlek på 110 totala deltagare med en signifikansnivå (alfa) på 5 % och styrka (1-beta) på 80 %. För att ta hänsyn till ökad variabilitet i utfallsdistributionen kommer vi att rekrytera 10 ytterligare deltagare för totalt 120 deltagare, som kommer att jämföras med de 30 historiska kontrollerna (https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx). Observera att alla jämförelser mellan behandlingsgrupper kommer att använda median (IQR) värden.

Statistisk analysplan. Totalt 120 individer krävs för analys; dock kan ytterligare 30 rekryteras för att ta hänsyn till deltagare som saknar det primära utfallsmåttet (t.ex. avhopp, förlorade till uppföljning). Vi begär därför maximalt 150 deltagare rekryterade. Baslinjekarakteristika för de randomiserade grupperna kommer att sammanfattas med medelvärden, standardavvikelser och kvartiler. Balans mellan grupper kommer att bedömas efter tillvägagångssättet beskrivet av Schober (2018). Specifikt kommer standardiserade skillnader att beräknas med Cohens d där skillnaden i medelvärden eller proportioner divideras med de poolade standardavvikelseuppskattningarna. Eventuella nyckelvariabler (ålder, kön, längd, vikt, BMI och kirurgisk procedur) med hög absolut standardiserad skillnad kommer att noteras och inkluderas i en sensitivitetsanalys med en generaliserad linjär modell (t.ex. linjär regression för smärtseveritet NRS eller logistisk regression för incidenshastigheter) för att få en uppskattning av behandlingseffekten justerad för den obalanserade kovariaten/kovariaterna. Om viktiga modellantaganden överträds (d.v.s. homoskedasticitet eller Gaussiandistribution för linjära modeller) kommer datatransformationer och/eller alternativa generaliserade linjära modeller att tillämpas som lämpligt. Saknade data förväntas vara försumbara. Vid oväntade saknade data kommer multipel imputation med kedjade ekvationer (Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software, 45(3), 1–67) att tillämpas för att få uppskattningar av behandlingseffekter under antagandet av saknad slumpmässigt. Imputationsmodellen kommer att uttömmande överväga alla uppmätta baslinjekovariater och longitudinella observationer för att maximera sannolikheten att antagandet om saknad slumpmässigt uppfylls.

Det primära analytiska tillvägagångssättet kommer att vara en ojusterad tvåprovs Mann-Whitney U-test av medianvärdet av varje deltagares värsta dagliga NRS samlad på postoperativa dagar 1, 2 och 3 (både aktiv behandling och historiska kontroller). Om några nyckelvariabler är obalanserade vid baslinje kommer en linjär regressionsmodell, eller lämplig generaliserad linjär modell, justerad för dessa variabler att tillämpas. P-värdet och 95 % konfidensintervall associerat med den uppskattade gruppskillnaden i genomsnittlig daglig NRS kommer att tillhandahållas. P<0,05 kommer att anses statistiskt signifikant för det primära utfallet.

Kontinuerliga slutpunkter kommer att analyseras med samma tillvägagångssätt som den primära slutpunkten. Binära slutpunkter kommer att analyseras med Fishers exakta test för två proportioner, eller logistisk regression vid obalans på viktiga baslinjevariabler. Ordinala slutpunkter kommer att analyseras med Armitage trendtest, eller kumulativ länkregressionsmodell som motiverat. Vi kommer att testa viktiga sekundära utfall med en seriell gatekeeping-procedur. Nominella 95 % konfidensintervall kommer att tillhandahållas för sekundära analyser.

Studieomfattande Typ I felkontroll. Vi kommer att använda en seriell gatekeeping-procedur för att kontrollera studieomfattande typ I fel vid 0,05 [Mascha EJ, Turan A: Joint hypothesis testing and gatekeeping procedures for studies with multiple endpoints. Anesth Analg 2012; 114: 1304–17]. För denna procedur har vi därför prioriterat (a priori) studieutfallen (Tabell nedan). Analys kommer att fortskrida i den ordningen, och testning kommer att fortskrida genom varje "grind" till nästa uppsättning om och endast om utfallet i den aktuella uppsättningen når signifikans. Signifikansnivån för varje uppsättning kommer att vara 0,05 gånger en kumulativ straff för icke-signifikanta resultat i tidigare uppsättningar (d.v.s. en "rejection gain factor" lika med den kumulativa produkten av proportionen signifikanta test över föregående uppsättningar). Vi kommer att använda motsvarande 2-sidig alfanivå 0,05 för gatekeeping, eftersom alla uppsättningar involverar 2-sidiga test. Behandlingseffekter kommer också att bedömas vid individuella tidpunkter oavsett föregående gatekeeping-resultat, och inga andra justeringar kommer att göras för testning av multiplicitet:

1. Maximal NRS utvärderad på postoperativ dag 2
2. Genomsnittlig NRS utvärderad på postoperativ dag 2
3. Brief Pain Inventory interference subscale på postoperativ dag 2
4. Procentandel av varje grupp som helt undviker post-återhämtningsrum måttlig smärta (NRS>3)
5. Procentandel av varje grupp som helt undviker post-återhämtningsrum svår smärta (NRS>6)
6. Procentandel av varje grupp som helt undviker post-återhämtningsrum opioidförbrukning
7. Maximal NRS utvärderad på postoperativ dag 1
8. Genomsnittlig NRS utvärderad på postoperativ dag 1
9. Maximal NRS utvärderad på postoperativ dag 3
10. Genomsnittlig NRS utvärderad på postoperativ dag 3
11. Kumulativ opioidförbrukning efter återhämtningsrum utskrivning genom postoperativ dag 3
12. Incidens av kronisk smärta utvärderad efter 6 månader

Ytterligare sekundära utfall (ingen justering för multipla jämförelser):

1. Kirurgisk varaktighet
2. Maximal NRS utvärderad på var och en av postoperativa dagar 4–7
3. Genomsnittlig daglig NRS utvärderad på var och en av postoperativa dagar 4–7
4. Minsta NRS utvärderad på postoperativ dag 2
5. Nuvarande NRS utvärderad på postoperativ dag 2
6. Daglig opioidförbrukning på var och en av postoperativa dagar 1–7
7. Uppvaknanden från sömn på grund av kirurgisk smärta på var och en av postoperativa kvällar 0–6
8. Utskrivning från sjukhus på postoperativ dag 1 eller senare
9. Biverkningar

Efter studieavslutning kommer resultaten att skickas elektroniskt till alla rekryterade deltagare i skriftlig form med icke-teknisk (t.ex. "lekmanna") språk.