Suzetrigine pour chirurgie mammaire non mastectomie

Après consentement éclairé écrit, nous recueillerons des informations anthropométriques de base (par exemple, âge, sexe, taille et poids). Pour les personnes en âge de procréer, un échantillon d'urine sera collecté avant toute intervention de l'étude pour confirmer un état non enceinte (cela fait partie de la procédure standard pour tous les patients chirurgicaux).

Le service des médicaments expérimentaux de l'UC San Diego distribuera le médicament de l'étude (suzétrigine) aux investigateurs (7 comprimés de suzétrigine, chacun de 50 mg) étiquetés avec la posologie appropriée. La première dose du médicament de l'étude (2 comprimés = 100 mg) sera administrée en préopératoire : 2 comprimés au participant. De plus, tous les participants recevront de l'acétaminophène oral (975-1000 mg) selon notre pratique standard.

Blocs nerveux paravertébraux (pratique standard). Tous les sujets auront un cathéter intraveineux périphérique (IV) inséré, des moniteurs non invasifs standard appliqués, et de l'oxygène administré par masque facial. Le(s) site(s) du bloc nerveux paravertébral seront nettoyés avec de la chlorhexidine gluconate et de l'alcool isopropylique. Une sédation/analgésie intraveineuse avec du midazolam et/ou du fentanyl sera titrée pour le confort du patient, comme c'est standard pour l'administration de blocs nerveux périphériques. Un transducteur ultrasonore curviligne basse fréquence (6-2 MHz) sera utilisé pour identifier les processus transverses T1 à T5 et les espaces paravertébraux. Les nerfs cibles seront visualisés par échographie en utilisant une vue transversale (axe court) et une papule cutanée d'anesthésique local sera soulevée sous le transducteur pour anesthésier la peau, puis le trajet vers la cible. Une aiguille de Tuohy 20-gauge sera insérée dans le plan/espace approprié sous guidage échographique direct via une approche parasagittale dans le plan. Un anesthésique local (ropivacaïne à 0,5%) avec 1:400 000 d'épinéphrine sera injecté aux niveaux appropriés après aspiration négative (20 mL pour chirurgie unilatérale, 16 mL de chaque côté pour chirurgie bilatérale). Une technique d'injection à deux niveaux sera réalisée : T2 et T4 pour les chirurgies impliquant un travail axillaire ou T3 et T5 pour les chirurgies n'impliquant pas de travail axillaire. Les blocs seront considérés réussis si, dans les 30 minutes, le sujet présente une diminution de la sensation au froid sur le niveau du dermatome thoracique ipsilatéral au niveau de la ligne axillaire antérieure. Pour les sujets subissant une procédure chirurgicale bilatérale, des blocs utilisant le même protocole seront administrés du côté controlatéral.

Gestion peropératoire et postopératoire. La chirurgie sera réalisée sous anesthésie générale avec une combinaison d'anesthésiques inhalés et intraveineux. Le fentanyl peropératoire sera administré à la discrétion de l'équipe d'anesthésie masquée en fonction de la réactivité cardiovasculaire aux stimuli nociceptifs, et l'utilisation totale de fentanyl sera enregistrée. Les sujets seront extubés, emmenés en salle de réveil (PACU) et pris en charge par une infirmière masquée quant à l'attribution du groupe de traitement. Un algorithme opioïde standard de PACU sera utilisé, qui implique : 1) fentanyl intraveineux 25 µg pour des scores de douleur sur l'échelle numérique (NRS) inférieurs à 5, 2) fentanyl intraveineux 50 µg pour un NRS de 5 ou plus, 3) hydromorphone intraveineuse 0,5 mg pour un NRS de 5 ou plus si le fentanyl est jugé inefficace, et 4) oxycodone 5 mg pour un NRS de 4 à 6 si capable de tolérer des médicaments oraux. Il est rare que les patients avec un bloc nerveux paravertébral nécessitent des analgésiques en PACU. Les participants et leurs accompagnants verront le protocole de l'étude revu avec eux, puis seront renvoyés chez eux avec 5 comprimés du médicament de l'étude (suzétrigine 50 mg), une prescription d'oxycodone de secours et des instructions écrites. Les participants recevront l'instruction de prendre 1 comprimé toutes les 12 heures après la dose initiale jusqu'au soir du jour postopératoire 2. Il leur sera demandé d'éviter les aliments ou boissons contenant du pamplemousse jusqu'au jour postopératoire 4 (contre-indiqué avec la suzétrigine).

Groupe de comparaison. Les données recueillies seront comparées aux participants de l'étude provenant de deux essais randomisés contrôlés précédemment terminés, dans lesquels la moitié des participants ont reçu une intervention placebo/sham. Par conséquent, les contrôles historiques ont tous reçu les analgésiques standard de l'UC San Diego et aucune intervention expérimentale :

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. Neuromodulation auriculaire percutanée pour traiter la douleur après chirurgie mammaire ambulatoire : Une étude pilote randomisée, en double aveugle, contrôlée par sham. Can J Pain 2025 ; 9 : 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. Thérapie portable, non invasive, par ondes courtes pulsées (radiofréquence) pour l'analgésie postopératoire : Une étude pilote randomisée, en double aveugle, contrôlée par sham. Pain Pract 2025 ; 25 : e70007 PMID : 39829429

Mesures des résultats. Nous avons sélectionné des mesures de résultat dont la fiabilité et la validité sont établies, avec un désaccord minimal entre évaluateurs, et qui sont recommandées pour les essais cliniques sur la douleur par la déclaration de consensus de l'Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT). Valeur médiane des scores de douleur maximum ("pire") des jours postopératoires 1-3 mesurés avec l'échelle numérique de 0-10 (NRS). La collecte de données sera effectuée par des appels téléphoniques quotidiens les jours postopératoires 1, 2, 3, 4, 5 et 7, ainsi qu'au mois 6. Le chercheur principal a contacté plus de 97 % des participants dans des études similaires impliquant une chirurgie mammaire au cours des 2 dernières décennies [1-9]. Lors des appels des jours postopératoires 1-3, la prise de médicament de la nuit précédente des participants sera confirmée, et les participants seront rappelés de prendre leur prochaine dose les soirs des jours postopératoires 1 et 2.

Chaque fois que le questionnaire est appliqué, les participants seront instruits de répondre pour les 24 heures précédentes. L'exception sera le jour 1 car à ces moments, l'intérêt porte sur les expériences des participants après leur sortie de la salle de réveil. Ce jour-là seulement, les participants seront instruits de répondre pour la période depuis leur sortie de la salle de réveil.

Nous enregistrerons les caractéristiques anthropométriques de base (par exemple, âge, sexe physiologique, taille et poids), les caractéristiques chirurgicales (par exemple, durée chirurgicale), et les écarts de protocole / événements indésirables.

Toute collecte de données après le jour de l'intervention (jour postopératoire 0) sera effectuée par téléphone depuis l'Université de Californie San Diego par les investigateurs, le gestionnaire de programme et/ou les coordinateurs de recherche spécifiquement formés à l'application de ces instruments, minimisant le désaccord entre évaluateurs. Chaque appel téléphonique de collecte de données nécessitera environ 5 minutes.

En plus des résultats décrits ci-dessous, nous enregistrerons les réveils dus à la douleur lors de chaque appel téléphonique de collecte de données.

Hypothèse 1 : Après une chirurgie mammaire, l'analgésie sera améliorée dans les 3 premiers jours postopératoires avec l'ajout de suzétrigine aux analgésiques standard actuels (mesurée avec l'échelle numérique). La douleur chirurgicale actuelle/présente, pire, moindre et moyenne sera évaluée en utilisant le NRS dans le cadre du BPI (forme courte) le jour postopératoire 2, avec les scores de douleur "pire" (maximum) et "moyenne" collectés les jours postopératoires 1, 2, 3, 4 et 7 ainsi qu'au mois 6. Le critère de jugement principal désigné est la valeur médiane des scores de douleur maximum ("pire") des jours postopératoires 1-3 mesurés avec l'échelle numérique de 0-10 (NRS). Le NRS est une mesure très sensible de l'intensité de la douleur avec des nombres allant de 0 à 10, zéro équivalant à aucune douleur et 10 équivalant à la pire douleur imaginable. Le NRS s'est avéré être une mesure valide et fiable dans de multiples états douloureux et après des interventions analgésiques. De plus, les scores NRS corrèlent bien avec d'autres mesures de l'intensité de la douleur et démontrent une haute fiabilité test-retest dans les états de douleur nociceptive et neuropathique chroniques. Ces caractéristiques du NRS ont conduit aux recommandations de consensus récentes d'IMMPACT pour l'utilisation du NRS à 10 points de l'intensité de la douleur pour les essais sur la douleur.

Hypothèse 2 : Après une chirurgie mammaire, la consommation d'opioïdes sera réduite dans les 3 premiers jours postopératoires avec l'ajout de suzétrigine aux analgésiques standard actuels (mesurée en équivalents oxycodone). La consommation d'analgésiques opioïdes sera enregistrée à tous les moments (Tableau 1 ci-dessus), avec une mesure de résultat secondaire étant le pourcentage de chaque groupe évitant complètement la consommation d'opioïdes après la salle de réveil. La consommation cumulative d'opioïdes de la sortie jusqu'au jour postopératoire 3 sera également évaluée. La consommation quotidienne d'opioïdes des deux groupes de traitement sera également comparée à tous les moments. Bien que nous recueillerons cette information, la consommation d'opioïdes après la résolution du bloc nerveux paravertébral a été extrêmement faible dans les contrôles historiques, donc nous n'anticipons pas d'identifier une supériorité avec l'intervention. Les comparaisons de consommation d'opioïdes seront donc placées plus bas dans le protocole de gardiennage (voir section statistique).

Hypothèse 3 : Après une chirurgie mammaire, l'interférence de la douleur avec le fonctionnement physique et émotionnel sera réduite le jour postopératoire 2 avec l'ajout de suzétrigine aux analgésiques standard actuels (mesurée avec l'échelle d'interférence du Brief Pain Inventory). Il est bien reconnu que "la douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle complexe, multidimensionnelle, perçue individuellement et décrite de nombreuses façons différentes". Cette observation a conduit à des recommandations de consensus que "plusieurs domaines principaux et mesures connexes soient considérés dans les essais de traitement de la douleur", qui "capturent une expérience plus large de la douleur dans le temps et son impact sur le fonctionnement et la qualité de vie". Par conséquent, l'essai proposé inclura le BPI, un instrument qui comprend - en plus des échelles d'intensité de la douleur - sept mesures évaluant l'interférence de la douleur avec le fonctionnement physique et émotionnel, comme le sommeil, les relations avec les autres et la jouissance de la vie. C'est cette échelle d'interférence à 7 questions qui sera utilisée spécifiquement pour l'hypothèse 3. Le BPI a été utilisé et validé dans d'innombrables études cliniques liées à la douleur. Cet instrument est associé à une charge minimale pour le sujet et est facilement interprété par les participants de tous âges et niveaux d'éducation. Il a une haute fiabilité test-retest et corrèle bien avec des questionnaires beaucoup plus longs, y compris les mesures McGill et EuroQol. Les mesures de résultat secondaires les plus intéressantes après la douleur et la consommation d'opioïdes seront l'échelle d'interférence (0-70) enregistrée le jour 2.

Hypothèse 4 : Après une chirurgie mammaire, la douleur chronique sera réduite après 6 mois (mesurée avec l'échelle numérique). La douleur aiguë peut évoluer en douleur postopératoire chronique (douleur persistante post-chirurgicale). L'un des meilleurs prédicteurs de la douleur chronique est le niveau de douleur aiguë. Il est donc hypothétisé - bien que pas encore prouvé - qu'améliorer l'analgésie dans la période postopératoire immédiate peut diminuer l'incidence et la sévérité de la douleur chronique.

Estimation de la taille d'échantillon. 120 participants analysés. Ce sera une étude de supériorité utilisant des patients de deux des essais cliniques précédents du chercheur principal qui ont recruté la même population de patients pour déterminer la taille d'échantillon. Ces participants précédents ont été randomisés pour recevoir l'intervention sham et ont donc reçu uniquement un bloc nerveux paravertébral, de l'acétaminophène programmé 975mg QID, et de l'oxycodone 5 mg prn douleur comme le fera le groupe standard de l'essai proposé. Les participants ont été interrogés par téléphone les 7 premiers jours postopératoires pour plusieurs mesures de résultat, y compris leur pire (maximum) douleur des 24 heures précédentes mesurée en utilisant l'échelle numérique de 0-10. La moyenne de ces 3 scores de douleur a été calculée pour chaque participant, et l'intensité moyenne (SD) de la douleur était de 4,0 (3,0). Nous utiliserons ≥ 2 sur le NRS comme le plus petit changement cliniquement important dans la douleur aiguë pour les individus [Farrar JT, et al. J Pain Sympt Manag 2003 ; 25 : 406-411]. Cependant, les différences cliniquement pertinentes entre deux groupes de traitement sont généralement plus petites que pour les patients individuels [Dworkin RH, et al. PAIN 2009 ; 146 : 238-244 et Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022 ; 47 : 395-400]. Par conséquent, nous utiliserons une différence de 1,6 sur le NRS comme la plus petite différence cliniquement importante entre les deux groupes de traitement, ce qui nécessitera une taille d'échantillon de 110 participants au total en utilisant un niveau de significativité (alpha) de 5 % et une puissance (1-beta) de 80 %. Pour tenir compte d'une variabilité accrue dans la distribution des résultats, nous recruterons 10 participants supplémentaires pour un total de 120 participants, qui seront comparés aux 30 contrôles historiques (https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx). Il est à noter que toutes les comparaisons entre groupes de traitement utiliseront des valeurs médianes (IQR).

Plan d'analyse statistique. Un total de 120 individus sont nécessaires pour l'analyse ; cependant, 30 supplémentaires peuvent être inscrits pour tenir compte des participants manquant la mesure de résultat principale (par exemple, abandons, perdus de vue). Nous demandons donc qu'un maximum de 150 participants soient inscrits. Les caractéristiques de base des groupes randomisés seront résumées avec des moyennes, écarts-types et quartiles. L'équilibre entre les groupes sera évalué suivant l'approche décrite par Schober (2018). Spécifiquement, des différences standardisées seront calculées en utilisant le d de Cohen où la différence des moyennes ou proportions est divisée par les estimations d'écart-type poolées. Toute variable clé (âge, sexe, taille, poids, IMC et procédure chirurgicale) avec une différence standardisée absolue élevée sera notée et incluse dans une analyse de sensibilité avec un modèle linéaire généralisé (par exemple, régression linéaire pour la sévérité de la douleur NRS ou régression logistique pour les taux d'incidence) pour obtenir une estimation de l'effet traitement ajusté pour la/les covariable(s) déséquilibrée(s). Si les hypothèses clés du modèle sont violées (c'est-à-dire homoscédasticité ou distribution gaussienne pour les modèles linéaires), des transformations de données et/ou des modèles linéaires généralisés alternatifs seront appliqués comme approprié. Les données manquantes devraient être négligeables. En cas de données manquantes inattendues, une imputation multiple par équations enchaînées (Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software, 45(3), 1-67) sera appliquée pour obtenir des estimations des effets traitement sous l'hypothèse de données manquantes au hasard. Le modèle d'imputation considérera de manière exhaustive toutes les covariables de base mesurées et les observations longitudinales pour maximiser la probabilité que l'hypothèse de données manquantes au hasard soit satisfaite.

L'approche analytique principale sera un test U de Mann-Whitney non ajusté à deux échantillons de la valeur médiane du pire NRS quotidien de chaque participant collecté les jours postopératoires 1, 2 et 3 (à la fois le traitement actif et les contrôles historiques). Si des variables clés sont déséquilibrées au départ, un modèle de régression linéaire, ou un modèle linéaire généralisé approprié, ajustant pour ces variables sera appliqué. La valeur p et l'intervalle de confiance à 95 % associés à la différence de groupe estimée dans le NRS quotidien moyen seront fournis. P<0,05 sera considéré comme statistiquement significatif pour le résultat principal.

Les critères de jugement continus seront analysés avec la même approche que le critère de jugement principal. Les critères de jugement binaires seront analysés avec le test exact de Fisher pour deux proportions, ou une régression logistique en cas de déséquilibre sur des variables de base clés. Les critères de jugement ordinaux seront analysés avec le test de tendance d'Armitage, ou un modèle de régression à lien cumulatif si justifié. Nous testerons les résultats secondaires clés en utilisant une procédure de gardiennage en série. Des intervalles de confiance nominaux à 95 % seront fournis pour les analyses secondaires.

Contrôle de l'erreur de type I à l'échelle de l'étude. Nous utiliserons une procédure de gardiennage en série pour contrôler l'erreur de type I à l'échelle de l'étude à 0,05 [Mascha EJ, Turan A : Joint hypothesis testing and gatekeeping procedures for studies with multiple endpoints. Anesth Analg 2012 ; 114 : 1304-17]. Pour cette procédure, nous avons donc priorisé (a priori) les résultats de l'étude (Tableau ci-dessous). L'analyse procédera dans cet ordre, et le test passera par chaque "porte" à l'ensemble suivant si et seulement si le résultat dans l'ensemble actuel atteint la significativité. Le niveau de significativité pour chaque ensemble sera de 0,05 multiplié par une pénalité cumulative pour les résultats non significatifs dans les ensembles précédents (c'est-à-dire un "facteur de gain de rejet" égal au produit cumulatif de la proportion de tests significatifs à travers les ensembles précédents). Nous utiliserons le niveau alpha bilatéral correspondant de 0,05 pour le gardiennage, car tous les ensembles impliquent des tests bilatéraux. Les effets traitement seront également évalués à des moments individuels indépendamment des résultats de gardiennage précédents, et aucun autre ajustement ne sera fait pour la multiplicité des tests :

1. NRS maximum évalué le jour postopératoire 2
2. NRS moyen évalué le jour postopératoire 2
3. Sous-échelle d'interférence du Brief Pain Inventory le jour postopératoire 2
4. Pourcentage de chaque groupe évitant complètement une douleur modérée après la salle de réveil (NRS>3)
5. Pourcentage de chaque groupe évitant complètement une douleur sévère après la salle de réveil (NRS>6)
6. Pourcentage de chaque groupe évitant complètement la consommation d'opioïdes après la salle de réveil
7. NRS maximum évalué le jour postopératoire 1
8. NRS moyen évalué le jour postopératoire 1
9. NRS maximum évalué le jour postopératoire 3
10. NRS moyen évalué le jour postopératoire 3
11. Consommation cumulative d'opioïdes après la sortie de la salle de réveil jusqu'au jour postopératoire 3
12. Incidence de la douleur chronique évaluée après 6 mois

Résultats secondaires supplémentaires (aucun ajustement pour les comparaisons multiples) :

1. Durée chirurgicale
2. NRS maximum évalué chacun des jours postopératoires 4-7
3. NRS quotidien moyen évalué chacun des jours postopératoires 4-7
4. NRS moindre évalué le jour postopératoire 2
5. NRS actuel évalué le jour postopératoire 2
6. Consommation quotidienne d'opioïdes chacun des jours postopératoires 1-7
7. Réveils dus à la douleur chirurgicale chacune des nuits postopératoires 0-6
8. Sortie de l'hôpital le jour postopératoire 1 ou plus
9. Événements indésirables

Après l'achèvement de l'étude, les résultats seront envoyés électroniquement à tous les participants inscrits sous forme écrite en utilisant un langage non technique (par exemple, "langage profane").