Suzetrigine per Chirurgia Mammaria Non-Mastectomica

Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, raccoglieremo le informazioni antropomorfiche basali (ad esempio, età, sesso, altezza e peso). Per le persone in età fertile, verrà raccolto un campione di urina prima di qualsiasi intervento dello studio per confermare uno stato di non gravidanza (questa è una procedura standard per tutti i pazienti chirurgici).

Il Servizio Farmaci Sperimentali dell'UC San Diego distribuirà il farmaco dello studio (suzetrigine) ai ricercatori (7 compresse di suzetrigine, ciascuna da 50 mg) etichettate con il dosaggio appropriato. La prima dose del farmaco dello studio (2 compresse = 100 mg) verrà somministrata in fase preoperatoria: 2 compresse al partecipante. Inoltre, a tutti i partecipanti verrà somministrato acetaminofene orale (975-1000 mg) secondo la nostra pratica standard.

Blocchi nervosi paravertebrali (standard di cura). Tutti i soggetti avranno un catetere endovenoso periferico (IV) inserito, verranno applicati monitor non invasivi standard e verrà somministrato ossigeno tramite mascherina. Il/i sito/i del blocco nervoso paravertebrale verranno puliti con gluconato di clorexidina e alcol isopropilico. La sedazione/analgesia endovenosa con midazolam e/o fentanil sarà titolata per il comfort del paziente, come è standard per la somministrazione di blocchi nervosi periferici. Verrà utilizzato un trasduttore ecografico curvilineo a bassa frequenza (6-2 MHz) per identificare i processi trasversi da T1 a T5 e gli spazi paravertebrali. I nervi bersaglio verranno visualizzati con l'ecografia utilizzando una vista trasversale (asse corto) e verrà sollevata una bolla cutanea di anestetico locale inferiormente al trasduttore per anestetizzare la pelle e poi il tragitto verso il bersaglio. Un ago Tuohy da 20 gauge verrà inserito nel piano/spazio appropriato sotto guida ecografica diretta tramite un approccio parasagittale in piano. L'anestetico locale (ropivacaina allo 0,5%) con epinefrina 1:400.000 verrà iniettato ai livelli appropriati dopo aspirazione negativa (20 mL per chirurgia unilaterale, 16 mL per lato per chirurgia bilaterale). Verrà eseguita una tecnica di iniezione a due livelli: T2 e T4 per interventi che coinvolgono il lavoro ascellare o T3 e T5 per interventi che non coinvolgono il lavoro ascellare. I blocchi saranno considerati riusciti se, entro 30 minuti, il soggetto sperimenta una diminuzione della sensibilità al freddo a livello del dermatomo toracico quarto ipsilaterale a livello della linea ascellare anteriore. Per i soggetti sottoposti a una procedura chirurgica bilaterale, i blocchi utilizzando lo stesso protocollo verranno somministrati sul lato controlaterale.

Gestione intraoperatoria e postoperatoria. L'intervento chirurgico verrà eseguito sotto anestesia generale con una combinazione di anestetici inalatori e endovenosi. Il fentanil intraoperatorio verrà somministrato a discrezione dell'equipe anestesiologica in maschera in base alla reattività cardiovascolare agli stimoli nocicettivi, e l'uso totale di fentanil verrà registrato. I soggetti verranno estubati, portati in unità di cure post-anestesia (PACU) e accolti da un infermiere in maschera rispetto all'assegnazione del gruppo di trattamento. Verrà utilizzato un algoritmo standard per oppioidi in PACU che prevede: 1) fentanil endovenoso 25 µg per punteggi di dolore sulla Scala di Valutazione Numerica (NRS) inferiori a 5, 2) fentanil endovenoso 50 µg per NRS di 5 o superiore, 3) idromorfone endovenoso 0,5 mg per NRS di 5 o superiore se il fentanil è ritenuto inefficace, e 4) ossicodone 5 mg per NRS da 4 a 6 se in grado di tollerare farmaci orali. È raro che i pazienti con un blocco nervoso paravertebrale richiedano analgesici in PACU. Ai partecipanti e ai loro assistenti verrà rivisto il protocollo dello studio e poi verranno dimessi a casa con 5 compresse del farmaco dello studio (suzetrigine 50 mg), una prescrizione per ossicodone di salvataggio e istruzioni scritte. Ai partecipanti verrà istruito di prendere 1 compressa ogni 12 ore dopo la dose iniziale fino alla sera del giorno postoperatorio 2. Verrà loro istruito di evitare cibi o bevande contenenti pompelmo fino al giorno postoperatorio 4 (controindicato con suzetrigine).

Gruppo di confronto. I dati raccolti verranno confrontati con i partecipanti allo studio provenienti da due precedenti studi randomizzati e controllati completati, in cui metà di tutti i partecipanti ha ricevuto un intervento placebo/fittizio. Pertanto, i controlli storici hanno tutti ricevuto gli analgesici standard dell'UC San Diego e nessun intervento sperimentale:

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. Neuromodulazione auricolare percutanea per trattare il dolore dopo chirurgia mammaria ambulatoriale: Uno studio pilota randomizzato, in doppio cieco, controllato con sham. Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. Terapia indossabile, non invasiva, a onde corte pulsate (radiofrequenza) per l'analgesia postoperatoria: Uno studio pilota randomizzato, in doppio cieco, controllato con sham. Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

Misure di esito. Abbiamo selezionato misure di esito che hanno affidabilità e validità consolidate, con minima discordanza tra valutatori, e sono raccomandate per studi clinici sul dolore dalla dichiarazione di consenso dell'Iniziativa sui Metodi, la Misurazione e la Valutazione del Dolore negli Studi Clinici (IMMPACT). Valore mediano dei punteggi di dolore massimi ("peggiori") dai giorni postoperatori 1-3 misurati con la Scala di Valutazione Numerica 0-10 (NRS). La raccolta dati sarà condotta tramite telefonate giornaliere nei giorni postoperatori 1, 2, 3, 4, 5 e 7, oltre che al mese 6. Il Principal Investigator ha raggiunto oltre il 97% dei partecipanti in studi simili che coinvolgono chirurgia mammaria negli ultimi 2 decenni [1-9]. Durante le chiamate nei giorni postoperatori 1-3, verrà confermata la dose dei partecipanti della notte precedente, e ai partecipanti verrà ricordato di prendere la dose successiva le sere dei giorni postoperatori 1 e 2.

Ogni volta che il questionario viene applicato, ai partecipanti verrà istruito di rispondere per le precedenti 24 ore. L'eccezione sarà il Giorno 1 perché in questi momenti, l'interesse è nelle esperienze dei partecipanti successive alla dimissione dalla sala di risveglio. In questo giorno solo, ai partecipanti verrà istruito di rispondere per il periodo di tempo da quando sono stati dimessi dalla sala di risveglio.

Registreremo le caratteristiche antropomorfiche di base (ad esempio, età, sesso biologico, altezza e peso), le caratteristiche chirurgiche (ad esempio, durata chirurgica) e le deviazioni dal protocollo / eventi avversi.

Tutti i dati raccolti dopo il giorno dell'intervento (giorno postoperatorio 0) saranno raccolti per telefono dall'Università della California San Diego dai ricercatori, dal Program Manager e/o dai coordinatori di ricerca specificamente formati nell'applicazione di questi strumenti, minimizzando la discordanza tra valutatori. Ogni telefonata di raccolta dati richiederà circa 5 minuti.

Oltre agli esiti descritti di seguito, registreremo i risvegli dovuti al dolore ad ogni telefonata di raccolta dati.

Ipotesi 1: Dopo chirurgia mammaria, l'analgesia sarà migliorata nei primi 3 giorni postoperatori con l'aggiunta di suzetrigine agli analgesici standard di cura attuali (misurata con la Scala di Valutazione Numerica). Il dolore chirurgico attuale/presente, peggiore, minimo e medio sarà valutato utilizzando la NRS come parte del BPI (forma breve) al giorno postoperatorio 2, con i punteggi di dolore "peggiore" (massimo) e "medio" raccolti nei giorni postoperatori 1, 2, 3, 4 e 7 oltre che al Mese 6. L'endpoint primario designato è il valore mediano dei punteggi di dolore massimi ("peggiori") dai giorni postoperatori 1-3 misurati con la Scala di Valutazione Numerica 0-10 (NRS). La NRS è una misura altamente sensibile dell'intensità del dolore con numeri che vanno da 0 a 10, zero equivalente a nessun dolore e 10 equivalente al dolore peggiore immaginabile. La NRS è stata dimostrata essere una misura valida e affidabile in molteplici stati di dolore e dopo interventi analgesici. Inoltre, i punteggi NRS correlano bene con altre misure dell'intensità del dolore e dimostrano alta affidabilità test-retest in stati di dolore nocicettivo e neuropatico cronico. Queste caratteristiche della NRS hanno portato alle recenti raccomandazioni di consenso IMMPACT per l'uso della NRS a 10 punti dell'intensità del dolore per studi sul dolore.

Ipotesi 2: Dopo chirurgia mammaria, il consumo di oppioidi sarà ridotto nei primi 3 giorni postoperatori con l'aggiunta di suzetrigine agli analgesici standard di cura attuali (misurato in equivalenti di ossicodone). Il consumo di analgesici oppioidi sarà registrato in tutti i momenti (Tabella 1 sopra), con una misura di esito secondaria essendo la percentuale di ciascun gruppo che evita completamente il consumo di oppioidi dopo la sala di risveglio. Sarà valutato anche il consumo cumulativo di oppioidi dalla dimissione fino al giorno postoperatorio 3. Il consumo giornaliero di oppioidi dei due gruppi di trattamento sarà anche confrontato in tutti i momenti. Sebbene raccoglieremo queste informazioni, il consumo di oppioidi dopo la risoluzione del blocco nervoso paravertebrale è stato estremamente basso nei controlli storici, quindi non anticipiamo di identificare superiorità con l'intervento. I confronti del consumo di oppioidi saranno quindi posizionati più in basso nel protocollo di gatekeeping (vedi sezione statistica).

Ipotesi 3: Dopo chirurgia mammaria, l'interferenza del dolore con il funzionamento fisico ed emotivo sarà ridotta al giorno postoperatorio 2 con l'aggiunta di suzetrigine agli analgesici standard di cura attuali (misurata con la scala di interferenza del Brief Pain Inventory). È ben riconosciuto che "il dolore è un'esperienza complessa, multidimensionale, sensoriale ed emotiva che viene percepita e descritta individualmente in molti modi diversi". Questa osservazione ha portato a raccomandazioni di consenso che "diversi domini core e misure correlate siano considerati in studi di trattamento del dolore", che "afferrino un'esperienza più ampia del dolore nel tempo e il suo impatto sul funzionamento e la qualità della vita". Pertanto, lo studio proposto includerà il BPI, uno strumento che include - oltre alle scale di intensità del dolore - sette misure che valutano l'interferenza del dolore con il funzionamento fisico ed emotivo, come il sonno, le relazioni con gli altri e il godimento della vita. È questa Scala di Interferenza a 7 domande che sarà utilizzata specificamente per l'Ipotesi 3. Il BPI è stato utilizzato e validato in innumerevoli studi clinici correlati al dolore. Questo strumento è associato a un carico minimo per il soggetto ed è facilmente interpretato da partecipanti di tutte le età e livelli di istruzione. Ha alta affidabilità test-retest e correla bene con questionari molto più lunghi, inclusi le misure McGill e EuroQol. Le misure di esito secondarie di maggiore interesse dopo dolore e consumo di oppioidi saranno la Scala di Interferenza (0-70) registrata al Giorno 2.

Ipotesi 4: Dopo chirurgia mammaria, il dolore cronico sarà ridotto dopo 6 mesi (misurato con la Scala di Valutazione Numerica). Il dolore acuto può trasformarsi in dolore postoperatorio cronico (dolore persistente post-chirurgico). Uno dei migliori predittori del dolore cronico è il livello di dolore acuto. Pertanto, si ipotizza - sebbene non ancora provato - che migliorare l'analgesia nel periodo postoperatorio immediato possa diminuire l'incidenza e la gravità del dolore cronico.

Stima della dimensione del campione. 120 partecipanti analizzati. Questo sarà uno studio di superiorità utilizzando pazienti da due precedenti studi clinici del Principal Investigator che hanno arruolato la stessa popolazione di pazienti per determinare la dimensione del campione. Questi precedenti partecipanti sono stati randomizzati a ricevere l'intervento sham e che quindi hanno ricevuto solo un blocco nervoso paravertebrale, acetaminofene programmato 975mg QID e ossicodone 5 mg prn dolore come farà il gruppo standard di cura dello studio proposto. Ai partecipanti è stato chiesto per telefono i primi 7 giorni postoperatori per multiple misure di esito, incluso il loro dolore peggiore (massimo) delle precedenti 24 ore misurato utilizzando la Scala di Valutazione Numerica 0-10. La media di questi 3 punteggi di dolore è stata calcolata per ogni partecipante, e l'intensità media (SD) del dolore era 4.0 (3.0). Useremo ≥ 2 sulla NRS come il cambiamento clinicamente importante più piccolo nel dolore acuto per individui [Farrar JT, et al. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406-411]. Tuttavia, le differenze clinicamente rilevanti tra due gruppi di trattamento sono di solito più piccole che per pazienti individuali [Dworkin RH, et al. PAIN 2009; 146: 238-244 e Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395-400]. Pertanto, useremo una differenza di 1.6 sulla NRS come la differenza clinicamente importante più piccola tra i due gruppi di trattamento, che richiederà una dimensione del campione di 110 partecipanti totali utilizzando un livello di significatività (alfa) del 5% e una potenza (1-beta) dell'80%. Per tenere conto dell'aumentata variabilità nella distribuzione dell'esito, arruoleremo 10 partecipanti aggiuntivi per un totale di 120 partecipanti, che saranno confrontati con i 30 controlli storici (https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx). Da notare, tutti i confronti tra gruppi di trattamento useranno valori mediani (IQR).

Piano di analisi statistica. Sono richiesti un totale di 120 individui per l'analisi; tuttavia, possono essere arruolati ulteriori 30 per tenere conto di partecipanti che mancano della misura di esito primaria (ad esempio, abbandoni, persi al follow-up). Pertanto, richiediamo che vengano arruolati un massimo di 150 partecipanti. Le caratteristiche basali dei gruppi randomizzati saranno riassunte con medie, deviazioni standard e quartili. L'equilibrio tra gruppi sarà valutato seguendo l'approccio descritto da Schober (2018). Specificamente, le differenze standardizzate saranno calcolate utilizzando la d di Cohen per cui la differenza in medie o proporzioni è divisa dalle stime della deviazione standard pooled. Qualsiasi variabile chiave (età, sesso, altezza, peso, BMI e procedura chirurgica) con un'alta differenza standardizzata assoluta sarà notata e inclusa in un'analisi di sensibilità con un modello lineare generalizzato (ad esempio regressione lineare per la gravità del dolore NRS o regressione logistica per i tassi di incidenza) per ottenere una stima dell'effetto del trattamento aggiustata per la/e covariate sbilanciate. Se le assunzioni chiave del modello sono violate (cioè omoschedasticità o distribuzione gaussiana per modelli lineari), trasformazioni dei dati e/o modelli lineari generalizzati alternativi saranno applicati come appropriato. I dati mancanti sono attesi essere trascurabili. In caso di dati mancanti inaspettati, l'imputazione multipla per equazioni concatenate (Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software, 45(3), 1-67) sarà applicata per ottenere stime degli effetti del trattamento sotto l'assunzione di mancato a caso. Il modello di imputazione considererà esaustivamente tutte le covariate basali misurate e osservazioni longitudinali per massimizzare la probabilità che l'assunzione di mancato a caso sia soddisfatta.

L'approccio analitico primario sarà un test U di Mann-Whitney a due campioni non aggiustato del valore mediano del peggior NRS giornaliero di ciascun partecipante raccolto nei giorni postoperatori 1, 2 e 3 (sia il trattamento attivo che i controlli storici). Se qualsiasi variabile chiave è sbilanciata al basale, sarà applicato un modello di regressione lineare, o appropriato modello lineare generalizzato, aggiustato per quelle variabili. Il valore p e l'intervallo di confidenza al 95% associati alla differenza stimata di gruppo nel NRS giornaliero medio saranno forniti. P<0.05 sarà considerato statisticamente significativo per l'esito primario.

Gli endpoint continui saranno analizzati con lo stesso approccio dell'endpoint primario. Gli endpoint binari saranno analizzati con il test esatto di Fisher per due proporzioni, o regressione logistica in caso di squilibrio su variabili basali chiave. Gli endpoint ordinali saranno analizzati con il test di tendenza di Armitage, o modello di regressione a collegamento cumulativo come giustificato. Testeremo gli esiti secondari chiave utilizzando una procedura di gatekeeping seriale. Intervalli di confidenza nominali al 95% saranno forniti per le analisi secondarie.

Controllo dell'errore di Tipo I a livello di studio. Useremo una procedura di gatekeeping seriale per controllare l'errore di tipo I a livello di studio a 0.05 [Mascha EJ, Turan A: Joint hypothesis testing and gatekeeping procedures for studies with multiple endpoints. Anesth Analg 2012; 114: 1304-17]. Per questa procedura abbiamo quindi prioritizzato (a priori) gli esiti dello studio (Tabella sotto). L'analisi procederà in quell'ordine, e il testing procederà attraverso ogni "cancello" al set successivo se e solo se l'esito nel set corrente raggiunge significatività. Il livello di significatività per ciascun set sarà 0.05 volte una penalità cumulativa per risultati non significativi nei set precedenti (cioè, un "fattore di guadagno di rifiuto" uguale al prodotto cumulativo della proporzione di test significativi attraverso i set precedenti). Useremo il corrispondente livello alfa a due code di 0.05 per il gatekeeping, poiché tutti i set coinvolgono test a due code. Gli effetti del trattamento saranno anche valutati in momenti individuali indipendentemente dai risultati precedenti di gatekeeping, e nessun altro aggiustamento sarà fatto per la molteplicità di testing:

1. NRS massimo valutato al giorno postoperatorio 2
2. NRS medio valutato al giorno postoperatorio 2
3. Sottoscala di interferenza del Brief Pain Inventory al giorno postoperatorio 2
4. Percentuale di ciascun gruppo che evita completamente dolore moderato dopo la sala di risveglio (NRS>3)
5. Percentuale di ciascun gruppo che evita completamente dolore severo dopo la sala di risveglio (NRS>6)
6. Percentuale di ciascun gruppo che evita completamente consumo di oppioidi dopo la sala di risveglio
7. NRS massimo valutato al giorno postoperatorio 1
8. NRS medio valutato al giorno postoperatorio 1
9. NRS massimo valutato al giorno postoperatorio 3
10. NRS medio valutato al giorno postoperatorio 3
11. Consumo cumulativo di oppioidi dopo dimissione dalla sala di risveglio fino al giorno postoperatorio 3
12. Incidenza di dolore cronico valutata dopo 6 mesi

Ulteriori esiti secondari (nessun aggiustamento per confronti multipli):

1. Durata chirurgica
2. NRS massimo valutato in ciascuno dei giorni postoperatori 4-7
3. NRS medio giornaliero valutato in ciascuno dei giorni postoperatori 4-7
4. NRS minimo valutato al giorno postoperatorio 2
5. NRS attuale valutato al giorno postoperatorio 2
6. Consumo giornaliero di oppioidi in ciascuno dei giorni postoperatori 1-7
7. Risvegli dal sonno dovuti a dolore chirurgico in ciascuna delle serate postoperatorie 0-6
8. Dimissione dall'ospedale al giorno postoperatorio 1 o oltre
9. Eventi avversi

Dopo il completamento dello studio, i risultati saranno inviati elettronicamente per posta a tutti i partecipanti arruolati in forma scritta utilizzando linguaggio non tecnico (ad esempio, "da profano").