Suzetrigine 비유방절제술 유방수술

서면으로 정보제공동의서를 작성한 후, 기저 인체 측정 정보(예: 나이, 성별, 키, 체중)를 수집할 것입니다. 가임기 여성의 경우, 임신 상태가 아님을 확인하기 위해 연구 중재 전에 소변 샘플을 수집할 것입니다(이는 모든 외과 환자에 대한 표준 절차입니다).

UC 샌디에이고 연구용 의약품 서비스가 연구 약물(수제트리진)을 연구자에게 배포할 것입니다(수제트리진 정제 7개, 각 50mg) 및 적절한 투여량으로 라벨이 부착됩니다. 연구 약물의 첫 번째 투여량(정제 2개 = 100mg)은 수술 전에 투여될 것입니다: 참가자에게 정제 2개를 투여합니다. 또한, 모든 참가자는 표준 치료에 따라 경구 아세트아미노펜(975-1000mg)을 투여받을 것입니다.

척추주위 신경 차단(표준 치료). 모든 대상자는 말초 정맥(IV) 카테터를 삽입하고, 표준 비침습적 모니터를 부착하며, 얼굴 마스크를 통해 산소를 공급받을 것입니다. 척추주위 신경 차단 부위는 클로르헥시딘 글루코네이트 및 이소프로필 알코올로 청소됩니다. 미다졸람 및/또는 펜타닐을 이용한 정맥 진정/진통은 말초 신경 차단 투여에 표준인 대로 환자 편안함에 맞춰 적정 투여될 것입니다. 저주파 곡선형 초음파 변환기(6-2 MHz)를 사용하여 T1에서 T5까지의 횡돌기와 척추주위 공간을 확인할 것입니다. 표적 신경은 횡단면(단축) 보기를 사용하여 초음파로 시각화되고, 국소 마취제 피부 팽윤이 변환기 하방에 형성되어 피부를 마취시킨 후 표적을 향한 경로를 마취시킬 것입니다. 20게이지 투히 바늘은 평면 내 시상면 접근법을 통해 직접 초음파 유도 하에 적절한 평면/공간에 삽입됩니다. 음성 흡인 후 적절한 수준에서 국소 마취제(0.5% 로피바카인)와 에피네프린 1:400,000을 주입할 것입니다(일측 수술의 경우 20 mL, 양측 수술의 경우 각 측면에 16 mL). 두 수준 주입 기술이 수행될 것입니다: 액와 작업을 포함하는 수술의 경우 T2와 T4, 또는 액와 작업을 포함하지 않는 수술의 경우 T3와 T5. 차단은 대상자가 30분 이내에 동측 네 번째 흉부 피부절 수준에서 전액와선 수준에서 저온 감각 감소를 경험하는 경우 성공적인 것으로 간주됩니다. 양측 수술 절차를 받는 대상자의 경우, 동일한 프로토콜을 사용한 차단이 반대측에 시행됩니다.

수술 중 및 수술 후 관리. 수술은 흡입 및 정맥 마취제의 조합으로 전신 마취 하에 수행됩니다. 수술 중 펜타닐은 가려진 마취 팀의 재량에 따라 통증 자극에 대한 심혈관 반응성을 기반으로 투여되며, 총 펜타닐 사용량이 기록됩니다. 대상자는 기관 내 튜브를 제거하고, 수술 후 회복실(PACU)로 이동하며, 치료 그룹 배정이 가려진 간호사에게 인계됩니다. 표준 PACU 오피오이드 알고리즘이 사용될 것입니다: 1) 숫자 등급 척도(NRS) 통증 점수가 5 미만인 경우 정맥 펜타닐 25μg, 2) NRS가 5 이상인 경우 정맥 펜타닐 50μg, 3) 펜타닐이 효과적이지 않은 것으로 판단되는 경우 NRS가 5 이상인 경우 정맥 하이드로모르폰 0.5mg, 4) 경구 약물을 복용할 수 있는 경우 NRS가 4에서 6인 경우 옥시코돈 5mg. 척추주위 신경 차단을 받은 환자가 PACU에서 진통제를 필요로 하는 경우는 드뭅니다. 참가자와 그들의 보호자는 연구 프로토콜을 검토받은 후 연구 약물(수제트리진 50mg) 5정, 구제용 옥시코돈 처방전 및 서면 지침과 함께 집으로 퇴원합니다. 참가자는 초기 투여 후 수술 후 2일 저녁까지 12시간마다 1정을 복용하도록 지시받을 것입니다. 그들은 수술 후 4일까지 자몽을 포함한 음식이나 음료를 피하도록 지시받을 것입니다(수제트리진과 함께 사용 시 금기).

비교 그룹. 수집된 데이터는 이전에 완료된 두 무작위 대조 시험의 연구 참가자와 비교될 것입니다. 해당 시험에서 모든 참가자의 절반이 위약/가짜 중재를 받았습니다. 따라서 역사적 대조군은 모두 UC 샌디에이고의 표준 진통제를 받았으며 연구용 중재는 받지 않았습니다:

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. 외래 유방 수술 후 통증 치료를 위한 경피적 이개 신경 조절: 무작위, 이중 가림, 위약 대조 예비 연구. Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. 수술 후 진통을 위한 착용 가능한, 비침습적, 펄스 단파(라디오 주파수) 요법: 무작위, 이중 가림, 위약 대조 예비 연구. Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

결과 측정. 우리는 신뢰성과 타당성이 확립되고 평가자 간 불일치가 최소이며, 임상 시험에서 방법, 측정 및 통증 평가 이니셔티브(IMMPACT) 합의 선언문에서 통증 임상 시험을 위해 권장되는 결과 측정을 선택했습니다. 0-10 숫자 등급 척도(NRS)로 측정된 수술 후 1-3일 동안의 최대("최악") 통증 점수의 중앙값. 데이터 수집은 수술 후 1, 2, 3, 4, 5, 7일 및 6개월에 매일 전화 통화를 통해 수행됩니다. 주요 연구자는 지난 20년 동안 유방 수술을 포함한 유사한 연구에서 참가자의 97% 이상에 도달했습니다[1-9]. 수술 후 1-3일 통화 중, 참가자의 전날 투여량이 확인되고, 참가자는 수술 후 1일 및 2일 저녁에 다음 투여량을 복용하도록 상기시킵니다.

설문지가 적용될 때마다, 참가자는 지난 24시간 동안의 경험에 대해 응답하도록 지시받을 것입니다. 예외는 1일차입니다. 이 시점에서는 참가자가 회복실에서 퇴원한 이후의 경험에 관심이 있기 때문입니다. 이 날에만, 참가자는 회복실에서 퇴원한 이후의 기간에 대해 응답하도록 지시받을 것입니다.

우리는 기본 인체 측정 특성(예: 나이, 생리적 성별, 키, 체중), 수술 특성(예: 수술 지속 시간) 및 프로토콜 이탈/부작용을 기록할 것입니다.

중재일(수술 후 0일) 이후의 모든 데이터 수집은 캘리포니아 대학교 샌디에이고에서 연구자, 프로그램 관리자 및/또는 이러한 도구 적용에 특별히 훈련된 연구 코디네이터가 전화를 통해 수집하여 평가자 간 불일치를 최소화합니다. 각 데이터 수집 전화 통화는 약 5분이 소요됩니다.

아래에 설명된 결과 외에도, 각 데이터 수집 전화 통화에서 통증으로 인한 각성을 기록할 것입니다.

가설 1: 유방 수술 후, 현재 표준 치료 진통제에 수제트리진을 추가하면 수술 후 처음 3일 동안 진통이 개선될 것입니다(숫자 등급 척도로 측정). 현재/현재, 최악, 최소 및 평균 수술 통증은 수술 후 2일차에 BPI(단축형)의 일부로 NRS를 사용하여 평가되며, "최악"(최대) 및 "평균" 통증 점수는 수술 후 1, 2, 3, 4, 7일 및 6개월에 수집됩니다. 지정된 주요 종료점은 0-10 숫자 등급 척도(NRS)로 측정된 수술 후 1-3일 동안의 최대("최악") 통증 점수의 중앙값입니다. NRS는 0에서 10까지의 숫자 범위를 가지며, 0은 통증 없음과 동등하고 10은 상상할 수 있는 최악의 통증과 동등한 고감도 통증 강도 측정 도구입니다. NRS는 여러 통증 상태 및 진통 중재 후에 유효하고 신뢰할 수 있는 측정 도구임이 입증되었습니다. 또한, NRS 점수는 다른 통증 강도 측정 도구와 잘 상관관계를 보이며, 만성 통각 및 신경병성 통증 상태에서 높은 검사-재검사 신뢰도를 보입니다. 이러한 NRS 특성으로 인해 최근 IMMPACT 합의 권장사항에서 통증 시험을 위한 10점 NRS 통증 강도 척도 사용이 권장되었습니다.

가설 2: 유방 수술 후, 현재 표준 치료 진통제에 수제트리진을 추가하면 수술 후 처음 3일 동안 오피오이드 소비가 감소할 것입니다(옥시코돈 등가물로 측정). 오피오이드 진통제 소비는 모든 시점에서 기록될 것이며(위의 표 1 참조), 이차 결과 측정은 각 그룹에서 회복실 후 오피오이드 소비를 완전히 피한 비율입니다. 퇴원부터 수술 후 3일까지의 누적 오피오이드 소비도 평가될 것입니다. 두 치료 그룹의 일일 오피오이드 소비도 모든 시점에서 비교될 것입니다. 우리는 이 정보를 수집할 것이지만, 역사적 대조군에서 척추주위 신경 차단 해결 후 오피오이드 소비는 극히 낮았으므로, 중재로 인한 우월성을 확인할 것으로 예상하지 않습니다. 따라서 오피오이드 소비 비교는 게이트키핑 프로토콜에서 낮은 순위에 배치될 것입니다(통계 섹션 참조).

가설 3: 유방 수술 후, 현재 표준 치료 진통제에 수제트리진을 추가하면 수술 후 2일차에 통증이 신체적 및 정서적 기능에 미치는 간섭이 감소할 것입니다(간편 통증 목록 간섭 척도로 측정). "통증은 복잡하고 다차원적이며, 감각적이고 정서적인 경험으로, 개별적으로 인식되고 다양한 방식으로 기술된다"는 것은 잘 알려져 있습니다. 이 관찰은 "통증 치료 시험에서 여러 핵심 영역 및 관련 측정을 고려해야 한다", "시간 경과에 따른 더 넓은 통증 경험 및 기능과 삶의 질에 미치는 영향을 반영해야 한다"는 합의 권장사항으로 이어졌습니다. 따라서 제안된 시험은 통증 강도 척도 외에도 수면, 타인과의 관계, 삶의 즐거움과 같은 통증이 신체적 및 정서적 기능에 미치는 간섭을 평가하는 7가지 측정을 포함하는 BPI를 포함할 것입니다. 이 7문항 간섭 척도가 가설 3에 특별히 사용될 것입니다. BPI는 수많은 임상 통증 관련 연구에서 사용되고 검증되었습니다. 이 도구는 대상자 부담이 최소이며 모든 연령 및 교육 수준의 참가자가 쉽게 해석할 수 있습니다. 높은 검사-재검사 신뢰도를 가지며, 맥길 측정 및 EuroQol을 포함한 훨씬 더 긴 설문지와 잘 상관관계를 보입니다. 통증 및 오피오이드 소비 이후 가장 관심 있는 이차 결과 측정은 2일차에 기록된 간섭 척도(0-70)입니다.

가설 4: 유방 수술 후, 만성 통증이 6개월 후 감소할 것입니다(숫자 등급 척도로 측정). 급성 통증은 만성 수술 후 통증(지속적 수술 후 통증)으로 전환될 수 있습니다. 만성 통증의 최고 예측 인자 중 하나는 급성 통증의 수준입니다. 따라서 수술 직후 기간에 진통을 개선하면 만성 통증의 발생률과 심각성이 감소할 수 있다는 가설이 제기되었습니다(아직 입증되지는 않았지만).

표본 크기 추정. 분석 참가자 120명. 이는 우월성 연구로, 주 연구자의 이전 임상 시험 두 개에서 동일한 환자 집단을 등록한 환자를 사용하여 표본 크기를 결정합니다. 이전 참가자들은 위약 중재를 받도록 무작위 배정되었으며, 따라서 제안된 시험의 표준 치료 그룹과 동일하게 오직 척추주위 신경 차단, 예정된 아세트아미노펜 975mg QID 및 필요 시 옥시코돈 5mg만 받았습니다. 참가자는 수술 후 처음 7일 동안 전화로 여러 결과 측정에 대해 질문을 받았으며, 여기에는 0-10 숫자 등급 척도로 측정된 지난 24시간 동안의 최악(최대) 통증이 포함됩니다. 이 3가지 통증 점수의 평균이 각 참가자에 대해 계산되었으며, 평균(SD) 통증 강도는 4.0(3.0)이었습니다. 우리는 NRS에서 ≥2를 개인의 급성 통증에 대한 최소 임상적으로 중요한 변화로 사용할 것입니다[Farrar JT, et al. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406-411]. 그러나 두 치료 그룹 간의 임상적으로 관련된 차이는 일반적으로 개별 환자보다 작습니다[Dworkin RH, et al. PAIN 2009; 146: 238-244 및 Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395-400]. 따라서 우리는 NRS에서 1.6의 차이를 두 치료 그룹 간의 최소 임상적으로 중요한 차이로 사용할 것이며, 이는 유의 수준(알파) 5% 및 검정력(1-베타) 80%를 사용하여 총 110명의 참가자 표본 크기가 필요합니다. 결과 분포의 증가된 변동성을 고려하여, 추가로 10명의 참가자를 등록하여 총 120명의 참가자가 되며, 이들은 30명의 역사적 대조군과 비교될 것입니다(https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx). 참고로, 치료 그룹 간의 모든 비교는 중앙값(IQR) 값을 사용할 것입니다.

통계 분석 계획. 분석을 위해 총 120명이 필요합니다; 그러나 주요 결과 측정이 없는 참가자(예: 중도 탈락, 추적 손실)를 고려하여 추가로 30명이 등록될 수 있습니다. 따라서 우리는 최대 150명의 참가자가 등록되도록 요청합니다. 무작위 그룹의 기저 특성은 평균, 표준 편차 및 사분위수로 요약됩니다. 그룹 간 균형은 Schober(2018)에서 설명한 접근법에 따라 평가됩니다. 구체적으로, 표준화된 차이는 Cohen의 d를 사용하여 계산되며, 여기서 평균 또는 비율의 차이는 합동 표준 편차 추정치로 나뉩니다. 높은 절대 표준화된 차이를 보이는 주요 변수(나이, 성별, 키, 체중, BMI 및 수술 절차)는 주목되고, 불균형 공변량에 대해 조정된 치료 효과 추정치를 얻기 위해 일반화 선형 모델(예: 통증 심각도 NRS에 대한 선형 회귀 또는 발생률에 대한 로지스틱 회귀)을 포함한 민감도 분석에 포함됩니다. 주요 모델 가정이 위반되는 경우(즉, 선형 모델에 대한 등분산성 또는 가우시안 분포), 데이터 변환 및/또는 적절한 대체 일반화 선형 모델이 적용됩니다. 결측 데이터는 무시할 수 있을 것으로 예상됩니다. 예상치 못한 결측 데이터가 발생하는 경우, 연쇄 방정식에 의한 다중 대체(Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). R에서 연쇄 방정식에 의한 다변량 대체. Journal of Statistical Software, 45(3), 1-67)가 적용되어 무작위 결측 가정 하에 치료 효과 추정치를 얻습니다. 대체 모델은 모든 측정된 기저 공변량 및 종단 관측을 철저히 고려하여 무작위 결측 가정이 충족될 가능성을 극대화합니다.

주요 분석 접근법은 수술 후 1, 2, 3일차에 수집된 각 참가자의 최악 일일 NRS 중앙값에 대한 조정되지 않은 두 표본 Mann-Whitney U 검정입니다(활성 치료 및 역사적 대조군 모두). 기저 시점에 주요 변수가 불균형한 경우, 해당 변수를 조정하는 선형 회귀 모델 또는 적절한 일반화 선형 모델이 적용됩니다. 평균 일일 NRS의 추정 그룹 차이와 관련된 p-값 및 95% 신뢰 구간이 제공됩니다. 주요 결과에 대해 P<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

연속 종료점은 주요 종료점과 동일한 접근법으로 분석됩니다. 이진 종료점은 Fisher의 정확 검정 또는 주요 기저 변수 불균형 시 로지스틱 회귀로 분석됩니다. 순서형 종료점은 Armitage 경향 검정 또는 필요 시 누적 연결 회귀 모델로 분석됩니다. 우리는 연속 게이트키핑 절차를 사용하여 주요 이차 결과를 검정할 것입니다. 명목 95% 신뢰 구간이 이차 분석에 제공됩니다.

연구 전체 제1종 오류 통제. 우리는 연구 전체 제1종 오류를 0.05로 통제하기 위해 연속 게이트키핑 절차를 사용할 것입니다[Mascha EJ, Turan A: 다중 종료점 연구를 위한 공동 가설 검정 및 게이트키핑 절차. Anesth Analg 2012; 114: 1304-17]. 이 절차를 위해 우리는 연구 결과를 사전에 우선순위화했습니다(아래 표). 분석은 해당 순서로 진행되며, 현재 세트의 결과가 유의한 경우에만 각 "게이트"를 통과하여 다음 세트로 검정이 진행됩니다. 각 세트의 유의 수준은 이전 세트에서 비유의적 결과에 대한 누적 패널티(즉, 이전 세트에서 유의적 검정 비율의 누적 곱과 동일한 "기각 이득 인자")를 곱한 0.05입니다. 우리는 게이트키핑에 대해 해당하는 양측 알파 수준 0.05를 사용할 것입니다. 모든 세트가 양측 검정을 포함하기 때문입니다. 치료 효과는 이전 게이트키핑 결과에 관계없이 개별 시점에서도 평가되며, 검정 다중성에 대한 다른 조정은 이루어지지 않습니다:

1. 수술 후 2일차 평가된 최대 NRS
2. 수술 후 2일차 평가된 평균 NRS
3. 수술 후 2일차 간편 통증 목록 간섭 하위 척도
4. 각 그룹에서 회복실 후 중등도 통증(NRS>3)을 완전히 피한 비율
5. 각 그룹에서 회복실 후 심한 통증(NRS>6)을 완전히 피한 비율
6. 각 그룹에서 회복실 후 오피오이드 소비를 완전히 피한 비율
7. 수술 후 1일차 평가된 최대 NRS
8. 수술 후 1일차 평가된 평균 NRS
9. 수술 후 3일차 평가된 최대 NRS
10. 수술 후 3일차 평가된 평균 NRS
11. 회복실 퇴원부터 수술 후 3일까지 누적 오피오이드 소비
12. 6개월 후 평가된 만성 통증 발생률

추가 이차 결과(다중 비교 조정 없음):

1. 수술 지속 시간
2. 수술 후 4-7일 각 날 평가된 최대 NRS
3. 수술 후 4-7일 각 날 평가된 평균 일일 NRS
4. 수술 후 2일차 평가된 최소 NRS
5. 수술 후 2일차 평가된 현재 NRS
6. 수술 후 1-7일 각 날 일일 오피오이드 소비
7. 수술 후 0-6일 각 저녁 수술 통증으로 인한 수면 중 각성
8. 수술 후 1일차 또는 그 이후 병원 퇴원
9. 부작용

연구 완료 후, 결과는 비기술적(예: "일반인") 언어를 사용하여 전자적으로 등록된 모든 참가자에게 서면으로 우편 발송될 것입니다.