Suzetrigine voor niet-mastectomie borstchirurgie

Na schriftelijke, geïnformeerde toestemming zullen we basale antropomorfe informatie verzamelen (bijv. leeftijd, geslacht, lengte en gewicht). Voor personen met kinderwens wordt voorafgaand aan enige studie-interventies een urinemonster afgenomen om een niet-zwangere status te bevestigen (dit is standaardprocedure voor alle chirurgische patiënten).

De UC San Diego Investigational Drug Service zal de studiemedicatie (suzetrigine) verdelen aan de onderzoekers (7 suzetrigine-tabletten, elk 50 mg) en voorzien van de juiste doseringsinstructies. De eerste dosis studiemedicatie (2 tabletten = 100 mg) wordt preoperatief toegediend: 2 tabletten aan de deelnemer. Daarnaast krijgen alle deelnemers oraal acetaminophen (975-1000 mg) volgens onze standaardzorg.

Paravertebrale zenuwblokkades (standaardzorg). Alle proefpersonen krijgen een perifere intraveneuze (IV) canule ingebracht, standaard niet-invasieve monitors aangebracht en zuurstof toegediend via een gezichtsmasker. De paravertebrale zenuwblokkadeplaats(en) worden gereinigd met chloorhexidinegluconaat en isopropylalcohol. Intraveneuze sedatie/analgesie met midazolam en/of fentanyl wordt getitreerd voor patiëntcomfort, zoals standaard is bij perifere zenuwblokkades. Een laagfrequente curvilineaire ultrasone transducer (6-2 MHz) wordt gebruikt om de T1 tot en met T5 transversale processen en paravertebrale ruimtes te identificeren. De doelzenuwen worden gevisualiseerd met echografie via een transversale dwarsdoorsnede (korte as) weergave, en een huidwheal van lokaal anestheticum wordt aangebracht inferieur aan de transducer om de huid te verdoven en vervolgens het traject naar het doel. Een 20-gauge Tuohy-naald wordt ingebracht in het juiste vlak/ruimte onder directe echogeleiding via een in-plane parasagittale benadering. Lokaal anestheticum (0,5% ropivacaine) met 1:400.000 epinefrine wordt geïnjecteerd op de juiste niveaus na negatieve aspiratie (20 mL voor unilaterale chirurgie, 16 mL aan elke zijde voor bilaterale chirurgie). Een twee-niveau injectietechniek wordt uitgevoerd: T2 en T4 voor operaties met axillair werk of T3 en T5 voor operaties zonder axillair werk. Blokkades worden als succesvol beschouwd als de proefpersoon binnen 30 minuten verminderde gevoeligheid voor kou ervaart over het niveau van de ipsilaterale vierde thoracale dermatoom ter hoogte van de voorste oksellijn. Voor proefpersonen die een bilaterale chirurgische procedure ondergaan, worden blokkades volgens hetzelfde protocol toegediend aan de contralaterale zijde.

Intraoperatieve en postoperatieve behandeling. De operatie wordt uitgevoerd onder algehele anesthesie met een combinatie van geïnhaleerde en intraveneuze anesthetica. Intraoperatieve fentanyl wordt naar goeddunken van het gemaskeerde anesthesieteam toegediend op basis van cardiovasculaire responsiviteit op schadelijke stimuli, en het totale fentanylgebruik wordt geregistreerd. Proefpersonen worden geëxtubeerd, naar de postanesthesieverkoeverkamer (PACU) gebracht en ontvangen door een verpleegkundige die gemaskeerd is voor behandelingstoewijzing. Een standaard PACU-opioïde-algoritme wordt gebruikt, dat omvat: 1) intraveneuze fentanyl 25 µg voor Numeric Rating Scale (NRS) pijnscores van minder dan 5, 2) intraveneuze fentanyl 50 µg voor NRS van 5 of hoger, 3) intraveneuze hydromorfon 0,5 mg voor NRS van 5 of hoger als fentanyl als ineffectief wordt beschouwd, en 4) oxycodon 5 mg voor NRS van 4 tot 6 als orale medicatie verdragen kan worden. Het is zeldzaam dat patiënten met een paravertebrale zenuwblokkade analgesie nodig hebben in de PACU. Deelnemers en hun verzorgers krijgen het studieprotocol uitgelegd en worden vervolgens ontslagen naar huis met 5 tabletten studiemedicatie (suzetrigine 50 mg), een recept voor rescue-oxycodon en schriftelijke instructies. Deelnemers wordt geïnstrueerd om 1 tablet elke 12 uur in te nemen na de initiële dosis tot de avond van postoperatieve dag 2. Ze worden geïnstrueerd om voedsel of drank met grapefruit te vermijden tot postoperatieve dag 4 (gecontra-indiceerd met suzetrigine).

Vergelijkingsgroep. De verzamelde gegevens worden vergeleken met studiedeelnemers uit twee eerder voltooide gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin de helft van alle deelnemers een placebo/sham-interventie ontving. Daarom ontvingen de historische controles allemaal UC San Diego's standaardanalgetica en geen onderzoeksinterventie:

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. Percutane auriculaire neuromodulatie voor pijnbehandeling na ambulante borstchirurgie: Een gerandomiseerde, dubbelgemaskeerde, sham-gecontroleerde pilotstudie. Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. Draagbare, niet-invasieve, gepulseerde kortegolf (radiofrequentie) therapie voor postoperatieve analgesie: Een gerandomiseerde, dubbelgemaskeerde, sham-gecontroleerde pilotstudie. Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

Uitkomstmaten. We hebben uitkomstmaten geselecteerd met bewezen betrouwbaarheid en validiteit, met minimale inter-beoordelaarsdiscordantie, en aanbevolen voor pijnonderzoeken door de Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) consensusverklaring. Mediaanwaarde van de maximale ("ergste") pijnscores van postoperatieve dagen 1-3 gemeten met de 0-10 Numeric Rating Scale (NRS). Datacollectie wordt uitgevoerd via dagelijkse telefoongesprekken op postoperatieve dagen 1, 2, 3, 4, 5 en 7, evenals maand 6. De hoofdonderzoeker heeft in de afgelopen 2 decennia meer dan 97% van de deelnemers bereikt in vergelijkbare onderzoeken met borstchirurgie [1-9]. Tijdens de gesprekken op postoperatieve dagen 1-3 wordt de dosering van de vorige nacht bevestigd en worden deelnemers herinnerd aan hun volgende dosis op de avonden van postoperatieve dagen 1 en 2.

Elke keer dat de vragenlijst wordt toegepast, worden deelnemers geïnstrueerd om te antwoorden voor de afgelopen 24 uur. De uitzondering is op Dag 1 omdat op deze tijdstippen de interesse ligt in de ervaringen van deelnemers na ontslag uit de verkoeverkamer. Gedurende deze dag alleen worden deelnemers geïnstrueerd om te antwoorden voor de periode sinds ontslag uit de verkoeverkamer.

We registreren basale antropomorfe kenmerken (bijv. leeftijd, fysiologisch geslacht, lengte en gewicht), chirurgische kenmerken (bijv. chirurgieduur) en protocolafwijkingen / bijwerkingen.

Alle datacollectie na de interventiedag (postoperatieve dag 0) wordt telefonisch verzameld vanaf de University of California San Diego door de onderzoekers, programmamanager en/of onderzoekscoördinatoren specifiek opgeleid in de toepassing van deze instrumenten, wat inter-beoordelaarsdiscordantie minimaliseert. Elk datacollectie-telefoongesprek duurt ongeveer 5 minuten.

Naast de hieronder beschreven uitkomsten registreren we ontwaken door pijn bij elk datacollectie-telefoongesprek.

Hypothese 1: Na borstchirurgie zal analgesie verbeteren in de eerste 3 postoperatieve dagen met suzetrigine toegevoegd aan de huidige standaardanalgetica (gemeten met de Numeric Rating Scale). Huidige/actuele, ergste, minste en gemiddelde chirurgische pijn worden beoordeeld met de NRS als onderdeel van de BPI (korte vorm) op postoperatieve dag 2, met de "ergste" (maximale) en "gemiddelde" pijnscores verzameld op postoperatieve dagen 1, 2, 3, 4 en 7 evenals Maand 6. Het aangewezen primaire eindpunt is de mediaanwaarde van de maximale ("ergste") pijnscores van postoperatieve dagen 1-3 gemeten met de 0-10 Numeric Rating Scale (NRS). De NRS is een hooggevoelige maat voor pijnintensiteit met getallen van 0 tot 10, waarbij nul gelijk staat aan geen pijn en 10 aan de ergst denkbare pijn. De NRS is aangetoond een valide en betrouwbare maat te zijn in meerdere pijncondities en na analgesie-interventies. Bovendien correleren NRS-scores goed met andere maten van pijnintensiteit en vertonen ze hoge test-hertest betrouwbaarheid in chronische nociceptieve en neuropathische pijncondities. Deze NRS-kenmerken leidden tot recente IMMPACT consensusaanbevelingen voor gebruik van de 10-punts NRS van pijnintensiteit voor pijnonderzoeken.

Hypothese 2: Na borstchirurgie zal opioïdenconsumptie verminderen in de eerste 3 postoperatieve dagen met suzetrigine toegevoegd aan de huidige standaardanalgetica (gemeten in oxycodon-equivalenten). Opioïde analgesieconsumptie wordt geregistreerd op alle tijdstippen (Tabel 1 hierboven), met een secundaire uitkomstmaat als het percentage van elke groep dat post-verkoeverkamer opioïdenconsumptie volledig vermijdt. Cumulatieve opioïdenconsumptie van ontslag tot postoperatieve dag 3 wordt ook beoordeeld. De dagelijkse opioïdenconsumptie van de twee behandelingsgroepen wordt ook vergeleken op alle tijdstippen. Hoewel we deze informatie verzamelen, is opioïdenconsumptie na resolutie van de paravertebrale zenuwblokkade extreem laag in historische controles, dus we verwachten geen superioriteit van de interventie aan te tonen. Opioïdenconsumptievergelijkingen worden daarom lager geplaatst in het gatekeeping-protocol (zie statistische sectie).

Hypothese 3: Na borstchirurgie zal de interferentie van pijn met fysiek en emotioneel functioneren verminderen op postoperatieve dag 2 met suzetrigine toegevoegd aan de huidige standaardanalgetica (gemeten met de Brief Pain Inventory interferentieschaal). Het is algemeen erkend dat "pijn een complexe, multidimensionale, sensorische en emotionele ervaring is die individueel wordt waargenomen en op vele manieren wordt beschreven." Deze observatie leidde tot consensusaanbevelingen dat "meerdere kerngebieden en gerelateerde maten moeten worden overwogen in pijnbehandelingsonderzoeken," die "een bredere ervaring van pijn over tijd en de impact op functioneren en levenskwaliteit meten." Daarom omvat het voorgestelde onderzoek de BPI, een instrument dat naast pijnintensiteitsschalen zeven maten bevat die de interferentie van pijn met fysiek en emotioneel functioneren evalueren, zoals slaap, relaties met anderen en levensgenot. Het is deze 7-vragen Interferentieschaal die specifiek wordt gebruikt voor Hypothese 3. De BPI is gebruikt en gevalideerd in talloze klinische pijn-gerelateerde studies. Dit instrument gaat gepaard met minimale subjectlast en wordt gemakkelijk geïnterpreteerd door deelnemers van alle leeftijden en opleidingsniveaus. Het heeft hoge test-hertest betrouwbaarheid en correleert goed met veel langere vragenlijsten, inclusief de McGill-maten en EuroQol. De secundaire uitkomstmaten van grootste interesse na pijn en opioïdenconsumptie zijn de Interferentieschaal (0-70) geregistreerd op Dag 2.

Hypothese 4: Na borstchirurgie zal chronische pijn verminderen na 6 maanden (gemeten met de Numeric Rating Scale). Acute pijn kan overgaan in chronische postoperatieve pijn (persisterende post-chirurgische pijn). Een van de beste voorspellers van chronische pijn is het niveau van acute pijn. Daarom wordt verondersteld - hoewel nog niet bewezen - dat verbetering van analgesie in de onmiddellijke postoperatieve periode de incidentie en ernst van chronische pijn kan verminderen.

Steekproefomvangschatting. 120 geanalyseerde deelnemers. Dit wordt een superioriteitsstudie met patiënten uit twee eerdere klinische onderzoeken van de hoofdonderzoeker met dezelfde patiëntenpopulatie om de steekproefomvang te bepalen. Deze eerdere deelnemers werden gerandomiseerd om de sham-interventie te ontvangen en ontvingen daarom uitsluitend een paravertebrale zenuwblokkade, geplande acetaminophen 975mg QID, en oxycodon 5 mg prn pijn, zoals ook de standaardzorggroep van het voorgestelde onderzoek. Deelnemers werden telefonisch bevraagd de eerste 7 postoperatieve dagen voor meerdere uitkomstmaten, inclusief hun ergste (maximale) pijn van de afgelopen 24 uur gemeten met de 0-10 Numeric Rating Scale. Het gemiddelde van deze 3 pijntoetsen werd berekend voor elke deelnemer, en de gemiddelde (SD) pijnintensiteit was 4,0 (3,0). We gebruiken ≥ 2 op de NRS als de kleinste klinisch belangrijke verandering in acute pijn voor individuen [Farrar JT, et al. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406-411]. Echter, klinisch relevante verschillen tussen twee behandelingsgroepen zijn meestal kleiner dan voor individuele patiënten [Dworkin RH, et al. PAIN 2009; 146: 238-244 en Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395-400]. Daarom gebruiken we een verschil van 1,6 op de NRS als het kleinste klinisch belangrijke verschil tussen de twee behandelingsgroepen, wat een steekproefomvang van 110 totale deelnemers vereist met een significantieniveau (alfa) van 5% en power (1-beta) van 80%. Om rekening te houden met verhoogde variabiliteit in de uitkomstdistributie, includeren we 10 extra deelnemers voor een totaal van 120 deelnemers, die worden vergeleken met de 30 historische controles (https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx). Opmerkelijk is dat alle vergelijkingen tussen behandelingsgroepen mediaan (IQR) waarden gebruiken.

Statistisch analyseplan. In totaal zijn 120 individuen nodig voor analyse; echter, extra 30 kunnen worden geïncludeerd om rekening te houden met deelnemers zonder primaire uitkomstmaat (bijv. uitvallers, verloren follow-up). Daarom verzoeken we om maximaal 150 deelnemers te includeren. Baselinekenmerken van de gerandomiseerde groepen worden samengevat met gemiddelden, standaarddeviaties en kwartielen. Balans tussen groepen wordt beoordeeld volgens de door Schober (2018) beschreven aanpak. Specifiek worden gestandaardiseerde verschillen berekend met Cohen's d waarbij het verschil in gemiddelden of proporties wordt gedeeld door de gepoolde standaarddeviatieschattingen. Belangrijke variabelen (leeftijd, geslacht, lengte, gewicht, BMI en chirurgische procedure) met een hoog absoluut gestandaardiseerd verschil worden genoteerd en opgenomen in een sensitiviteitsanalyse met een gegeneraliseerd lineair model (bijv. lineaire regressie voor pijnernst NRS of logistische regressie voor incidentiepercentages) om een schatting van het behandelingseffect te verkrijgen gecorrigeerd voor de ongebalanceerde covariaat(en). Als belangrijke modelaannames worden geschonden (bijv. homoscedasticiteit of Gaussische distributie voor lineaire modellen), worden datatransformaties en/of alternatieve gegeneraliseerde lineaire modellen toegepast waar nodig. Ontbrekende gegevens worden verwaarloosbaar verwacht. Bij onverwachte ontbrekende gegevens wordt multiple imputatie door geketende vergelijkingen toegepast (Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software, 45(3), 1-67) om schattingen van behandelingseffecten te verkrijgen onder de aanname van missing at random. Het imputatiemodel overweegt uitgebreid alle gemeten baselinecovariaten en longitudinale observaties om de waarschijnlijkheid te maximaliseren dat de missing at random aanname wordt voldaan.

De primaire analytische aanpak is een ongecorrigeerde twee-steekproeven Mann-Whitney U-test van de mediaanwaarde van elke deelnemer's ergste dagelijkse NRS verzameld op postoperatieve dagen 1, 2 en 3 (zowel actieve behandeling als historische controles). Als belangrijke variabelen ongebalanceerd zijn bij baseline, wordt een lineair regressiemodel, of passend gegeneraliseerd lineair model, gecorrigeerd voor die variabelen toegepast. De p-waarde en 95% betrouwbaarheidsinterval geassocieerd met de geschatte groepsverschillen in gemiddelde dagelijkse NRS worden verstrekt. P<0,05 wordt als statistisch significant beschouwd voor de primaire uitkomst.

Continue eindpunten worden geanalyseerd met dezelfde aanpak als het primaire eindpunt. Binaire eindpunten worden geanalyseerd met Fisher's Exact test voor twee proporties, of logistische regressie bij onbalans op belangrijke baselinevariabelen. Ordinale eindpunten worden geanalyseerd met de Armitage trendtest, of cumulative link regressiemodel indien nodig. We testen belangrijke secundaire uitkomsten met een seriële gatekeeping-procedure. Nominale 95% betrouwbaarheidsintervallen worden verstrekt voor secundaire analyses.

Studiebrede Type I foutcontrole. We gebruiken een seriële gatekeeping-procedure om de studiebrede type I fout te controleren op 0,05 [Mascha EJ, Turan A: Joint hypothesis testing and gatekeeping procedures for studies with multiple endpoints. Anesth Analg 2012; 114: 1304-17]. Voor deze procedure hebben we daarom (a priori) de studie-uitkomsten geprioriteerd (Tabel hieronder). Analyse verloopt in die volgorde, en testen gaat door elke "gate" naar de volgende set als en alleen als de uitkomst in de huidige set significantie bereikt. Het significantieniveau voor elke set is 0,05 maal een cumulatieve straf voor niet-significante resultaten in vorige sets (d.w.z. een "rejection gain factor" gelijk aan het cumulatieve product van de proportie significante tests over de voorafgaande sets). We gebruiken het corresponderende 2-zijdige alfaniveau van 0,05 voor de gatekeeping, aangezien alle sets 2-zijdige tests betreffen. Behandelingseffecten worden ook beoordeeld op individuele tijdstippen ongeacht voorafgaande gatekeeping-resultaten, en geen andere aanpassingen worden gemaakt voor testmultipliciteit:

1. Maximale NRS geëvalueerd op postoperatieve dag 2
2. Gemiddelde NRS geëvalueerd op postoperatieve dag 2
3. Brief Pain Inventory interferentiesubschaal op postoperatieve dag 2
4. Percentage van elke groep dat post-verkoeverkamer matige pijn volledig vermijdt (NRS>3)
5. Percentage van elke groep dat post-verkoeverkamer ernstige pijn volledig vermijdt (NRS>6)
6. Percentage van elke groep dat post-verkoeverkamer opioïdenconsumptie volledig vermijdt
7. Maximale NRS geëvalueerd op postoperatieve dag 1
8. Gemiddelde NRS geëvalueerd op postoperatieve dag 1
9. Maximale NRS geëvalueerd op postoperatieve dag 3
10. Gemiddelde NRS geëvalueerd op postoperatieve dag 3
11. Cumulatieve opioïdenconsumptie na verkoeverkamerontslag tot postoperatieve dag 3
12. Incidentie van chronische pijn geëvalueerd na 6 maanden

Aanvullende secundaire uitkomsten (geen correctie voor multiple comparisons):

1. Chirurgieduur
2. Maximale NRS geëvalueerd op elk van postoperatieve dagen 4-7
3. Gemiddelde dagelijkse NRS geëvalueerd op elk van postoperatieve dagen 4-7
4. Minimale NRS geëvalueerd op postoperatieve dag 2
5. Huidige NRS geëvalueerd op postoperatieve dag 2
6. Dagelijkse opioïdenconsumptie op elk van postoperatieve dagen 1-7
7. Ontwaken uit slaap door chirurgische pijn op elk van postoperatieve avonden 0-6
8. Ontslag uit het ziekenhuis op postoperatieve dag 1 of later
9. Bijwerkingen

Na studievoltooiing worden de resultaten elektronisch per post verzonden naar alle ingesloten deelnemers in schriftelijke vorm met niet-technische (bijv. "leken") taal.