苏泽曲吉用于非乳房切除性乳腺手术

获得书面知情同意后，我们将收集基线人体测量信息（例如年龄、性别、身高和体重）。对于有生育潜力的个体，在研究干预前将采集尿液样本以确认非怀孕状态（这是所有手术患者的标准程序）。

加州大学圣地亚哥分校研究药物服务处将向研究者分发研究药物（suzetrigine）（7片suzetrigine片剂，每片50毫克）并贴有适当剂量标签。研究药物的首次剂量（2片=100毫克）将在术前给予：向参与者提供2片。此外，根据我们的标准护理，所有参与者都将口服对乙酰氨基酚（975-1000毫克）。

椎旁神经阻滞（标准护理）。所有受试者将插入外周静脉（IV）导管，应用标准无创监测器，并通过面罩输送氧气。椎旁神经阻滞部位将用葡萄糖酸氯己定和异丙醇清洁。将根据患者舒适度滴定静脉镇静/镇痛药物（咪达唑仑和/或芬太尼），这是外周神经阻滞给药的标准做法。将使用低频曲线超声换能器（6-2 MHz）识别T1至T5横突和椎旁间隙。目标神经将通过超声使用横截面（短轴）视图进行可视化，并在换能器下方注射局部麻醉药形成皮肤丘疹以麻醉皮肤，然后沿路径向目标推进。在直接超声引导下，通过平面内旁矢状面方法，将20号Tuohy针插入适当的平面/间隙。在负压抽吸后，将在适当水平注射含有1:400,000肾上腺素的局部麻醉药（0.5%罗哌卡因）（单侧手术为20毫升，双侧手术每侧为16毫升）。将执行两级注射技术：对于涉及腋窝操作的手术为T2和T4，对于不涉及腋窝操作的手术为T3和T5。如果在30分钟内，受试者在同侧第四胸椎皮节水平（前腋线水平）对冷温度的感觉减弱，则认为阻滞成功。对于接受双侧手术的受试者，将使用相同方案在对侧进行阻滞。

术中和术后管理。手术将在全身麻醉下进行，结合吸入和静脉麻醉药。术中芬太尼的给药将由盲法麻醉团队根据对伤害性刺激的心血管反应自行决定，并将记录芬太尼总用量。受试者将被拔管，送往麻醉后监护室（PACU），并由对治疗组分配不知情的护士接收。将使用标准PACU阿片类药物算法，包括：1）对于数字评分量表（NRS）疼痛评分小于5分，静脉注射芬太尼25微克；2）对于NRS评分5分或以上，静脉注射芬太尼50微克；3）如果芬太尼被认为无效，对于NRS评分5分或以上，静脉注射氢吗啡酮0.5毫克；4）如果能够耐受口服药物，对于NRS评分4至6分，给予羟考酮5毫克。椎旁神经阻滞的患者在PACU中很少需要任何镇痛药。参与者和其护理人员将接受研究方案的审查，然后携带5片研究药物（suzetrigine 50毫克）、羟考酮救援处方和书面说明出院回家。参与者将被指示在初始剂量后每12小时服用1片，直至术后第2天晚上。他们将被告知避免食用含有葡萄柚的食物或饮料，直到术后第4天（与suzetrigine禁忌）。

对照组。收集的数据将与之前完成的两项随机对照试验的研究参与者进行比较，其中一半参与者接受了安慰剂/假干预。因此，历史对照组均接受了加州大学圣地亚哥分校的标准镇痛药，未接受研究性干预：

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. 经皮耳神经调节治疗门诊乳房手术后疼痛：一项随机、双盲、假对照的初步研究。 Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. 可穿戴、无创、脉冲短波（射频）疗法用于术后镇痛：一项随机、双盲、假对照的初步研究。 Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

结局测量。我们选择了已建立可靠性和有效性、评分者间差异最小、并由临床试验方法、测量和疼痛评估倡议（IMMPACT）共识声明推荐用于疼痛临床试验的结局指标。使用0-10数字评分量表（NRS）测量的术后第1-3天最大（“最严重”）疼痛评分的中位值。数据收集将通过术后第1、2、3、4、5和7天以及第6个月的每日电话进行。主要研究者在过去20年中涉及乳房手术的类似研究中已联系到超过97%的参与者[1-9]。在术后第1-3天的电话中，将确认参与者前晚的用药情况，并提醒参与者在术后第1和2天晚上服用下一剂药物。

每次应用问卷时，参与者将被指示回答过去24小时的情况。例外情况是在第1天，因为在这些时间点，关注的是参与者从恢复室出院后的经历。仅在这一天，参与者将被指示回答自他们从恢复室出院以来的时间段。

我们将记录基本人体测量特征（例如年龄、生理性别、身高和体重）、手术特征（例如手术持续时间）和方案偏差/不良事件。

干预后（术后第0天）的所有数据收集将通过电话由加州大学圣地亚哥分校的研究者、项目经理和/或专门接受过这些工具应用培训的研究协调员进行，以最小化评分者间差异。每次数据收集电话大约需要5分钟。

除了下面描述的结局外，我们将在每次数据收集电话中记录因疼痛而醒来的情况。

假设1：在乳房手术后，将suzetrigine添加到当前标准护理镇痛药中，术后前3天的镇痛效果将得到改善（使用数字评分量表测量）。当前/现在、最严重、最轻微和平均手术疼痛将使用NRS作为BPI（简表）的一部分在术后第2天进行评估，并在术后第1、2、3、4和7天以及第6个月收集“最严重”（最大）和“平均”疼痛评分。指定的主要终点是使用0-10数字评分量表（NRS）测量的术后第1-3天最大（“最严重”）疼痛评分的中位值。NRS是一种高度敏感的疼痛强度测量方法，数字范围从0到10，0相当于无疼痛，10相当于可以想象的最严重疼痛。NRS已被证明在多种疼痛状态和镇痛干预后是有效和可靠的测量方法。此外，NRS评分与其他疼痛强度测量方法相关性良好，并在慢性和神经病理性疼痛状态中表现出高度的重测可靠性。这些NRS特性导致了最近IMMPACT共识建议在疼痛试验中使用10点NRS疼痛强度量表。

假设2：在乳房手术后，将suzetrigine添加到当前标准护理镇痛药中，术后前3天的阿片类药物消耗量将减少（以羟考酮当量测量）。阿片类镇痛药消耗量将在所有时间点记录（上表1），次要结局指标是每组完全避免恢复室后阿片类药物消耗的百分比。还将评估从出院到术后第3天的累积阿片类药物消耗量。两个治疗组的每日阿片类药物消耗量也将在所有时间点进行比较。虽然我们将收集这些信息，但在历史对照组中，椎旁神经阻滞消退后的阿片类药物消耗量极低，因此我们不预期通过干预显示出优越性。因此，阿片类药物消耗比较将在门控协议中置于较低位置（见统计部分）。

假设3：在乳房手术后，将suzetrigine添加到当前标准护理镇痛药中，术后第2天疼痛对生理和情绪功能的干扰将减少（使用简明疼痛量表干扰量表测量）。众所周知，“疼痛是一种复杂的、多维的、感觉和情绪体验，个体以多种不同方式感知和描述。”这一观察导致了共识建议，即“在疼痛治疗试验中应考虑多个核心领域和相关措施”，以“捕捉更广泛的随时间变化的疼痛体验及其对功能和生活质量的影响”。因此，拟议的试验将包括BPI，该工具除了疼痛强度量表外，还包括七项评估疼痛对生理和情绪功能（如睡眠、人际关系和生活享受）干扰的测量。正是这个7个问题的干扰量表将专门用于假设3。BPI已在无数临床疼痛相关研究中使用和验证。该工具与受试者负担最小相关，并且易于所有年龄和教育水平的参与者理解。它具有高度的重测可靠性，并与更长的问卷（包括McGill量表和EuroQol）相关性良好。在疼痛和阿片类药物消耗之后最感兴趣的次要结局指标将是第2天记录的干扰量表（0-70）。

假设4：在乳房手术后，6个月后的慢性疼痛将减少（使用数字评分量表测量）。急性疼痛可能转变为慢性术后疼痛（持续性术后疼痛）。慢性疼痛的最佳预测因素之一是急性疼痛的水平。因此，假设——尽管尚未证实——在术后即刻改善镇痛可能会降低慢性疼痛的发生率和严重程度。

样本量估计。120名分析参与者。这将是一项优效性研究，使用主要研究者之前两项临床试验的患者，这些试验招募了相同的患者群体以确定样本量。这些先前的参与者被随机分配接受假干预，因此仅接受了椎旁神经阻滞、预定对乙酰氨基酚975毫克每日四次和羟考酮5毫克按需镇痛，这与拟议试验的标准护理组相同。参与者在术后前7天通过电话询问多个结局指标，包括他们过去24小时内最严重（最大）疼痛，使用0-10数字评分量表测量。计算每个参与者这3个疼痛评分的平均值，平均（SD）疼痛强度为4.0（3.0）。我们将使用NRS上≥2作为个体急性疼痛的最小临床重要变化[Farrar JT, et al. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406-411]。然而，两个治疗组之间的临床相关差异通常小于个体患者[Dworkin RH, et al. PAIN 2009; 146: 238-244 和 Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395-400]。因此，我们将使用NRS上1.6的差异作为两个治疗组之间的最小临床重要差异，这将需要总共110名参与者的样本量，使用显著性水平（alpha）为5%和功效（1-beta）为80%。为了考虑结局分布中增加的变异性，我们将额外招募10名参与者，总共120名参与者，他们将与30名历史对照组进行比较（https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx）。值得注意的是，所有治疗组之间的比较将使用中位数（IQR）值。

统计分析计划。总共需要分析120名个体；然而，可能额外招募30名以考虑缺乏主要结局指标的参与者（例如，退出、失访）。因此，我们要求最多招募150名参与者。随机化组的基线特征将用均值、标准差和四分位数总结。组间平衡将按照Schober（2018）描述的方法进行评估。具体来说，将使用Cohen's d计算标准化差异，其中均值或比例差异除以合并标准差估计值。任何具有高绝对标准化差异的关键变量（年龄、性别、身高、体重、BMI和手术程序）将被注意，并包含在使用广义线性模型（例如，疼痛严重程度NRS的线性回归或发生率的逻辑回归）的敏感性分析中，以获得调整了不平衡协变量的治疗效果估计。如果违反关键模型假设（即线性模型的同方差性或高斯分布），将酌情应用数据转换和/或替代广义线性模型。缺失数据预计可忽略不计。如果出现意外缺失数据，将应用链式方程多重插补（Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software, 45(3), 1-67）以获得在随机缺失假设下的治疗效果估计。插补模型将详尽考虑所有测量的基线协变量和纵向观察，以最大化满足随机缺失假设的可能性。

主要分析方法将是对每个参与者在术后第1、2和3天收集的最严重每日NRS中位值进行未调整的两样本Mann-Whitney U检验（包括活性治疗组和历史对照组）。如果任何关键变量在基线时不平衡，将应用线性回归模型或适当的广义线性模型调整这些变量。将提供与估计组间平均每日NRS差异相关的p值和95%置信区间。对于主要结局，P<0.05将被认为具有统计学意义。

连续终点将使用与主要终点相同的方法进行分析。二元终点将使用Fisher精确检验分析两个比例，或在关键基线变量不平衡时使用逻辑回归。有序终点将使用Armitage趋势检验或累积链接回归模型进行分析。我们将使用序列门控程序测试关键次要结局。将为次要分析提供名义95%置信区间。

研究范围的I型错误控制。我们将使用序列门控程序将研究范围的I型错误控制在0.05 [Mascha EJ, Turan A: Joint hypothesis testing and gatekeeping procedures for studies with multiple endpoints. Anesth Analg 2012; 114: 1304-17]。因此，对于此程序，我们已（先验地）优先排序研究结局（下表）。分析将按该顺序进行，并且仅当当前集合中的结局达到显著性时，测试才会通过每个“门”进入下一集合。每个集合的显著性水平将为0.05乘以先前集合中非显著结果的累积惩罚（即，“拒绝增益因子”等于先前集合中显著测试比例的累积乘积）。我们将使用相应的双尾alpha水平0.05进行门控，因为所有集合都涉及双尾检验。无论先前的门控结果如何，也将在各个时间点评估治疗效果，并且不会对多重测试进行其他调整：

1. 术后第2天评估的最大NRS
2. 术后第2天评估的平均NRS
3. 术后第2天的简明疼痛量表干扰子量表
4. 每组完全避免恢复室后中度疼痛（NRS>3）的百分比
5. 每组完全避免恢复室后重度疼痛（NRS>6）的百分比
6. 每组完全避免恢复室后阿片类药物消耗的百分比
7. 术后第1天评估的最大NRS
8. 术后第1天评估的平均NRS
9. 术后第3天评估的最大NRS
10. 术后第3天评估的平均NRS
11. 恢复室出院后至术后第3天的累积阿片类药物消耗
12. 6个月后评估的慢性疼痛发生率

其他次要结局（未对多重比较进行调整）：

1. 手术持续时间
2. 术后第4-7天每天评估的最大NRS
3. 术后第4-7天每天评估的平均每日NRS
4. 术后第2天评估的最轻微NRS
5. 术后第2天评估的当前NRS
6. 术后第1-7天每天的阿片类药物消耗
7. 术后第0-6晚因手术疼痛而从睡眠中醒来的情况
8. 术后第1天或更晚出院
9. 不良事件

研究完成后，结果将以书面形式使用非技术性（例如，“外行”）语言通过电子邮件发送给所有注册参与者。