Suzetrygina w chirurgii piersi bez mastektomii

Po uzyskaniu pisemnej, świadomej zgody, zbierzemy podstawowe informacje antropomorficzne (np. wiek, płeć, wzrost i wagę). U osób w wieku rozrodczym, przed jakimikolwiek interwencjami badawczymi, pobierzemy próbkę moczu w celu potwierdzenia stanu nieciężarnego (jest to standardowa procedura dla wszystkich pacjentów chirurgicznych).

Usługa Leków Doświadczalnych UC San Diego rozprowadzi lek badawczy (suzetrygina) do badaczy (7 tabletek suzetryginy, każda po 50 mg) z odpowiednim oznakowaniem dawkowania. Pierwsza dawka leku badawczego (2 tabletki = 100 mg) zostanie podana przedoperacyjnie: 2 tabletki dla uczestnika. Dodatkowo, wszyscy uczestnicy otrzymają doustnie acetaminofen (975-1000 mg) zgodnie z naszym standardem opieki.

Bloki nerwów przykręgowych (standard opieki). Wszyscy uczestnicy będą mieli założony obwodowy cewnik dożylny (IV), zastosowane standardowe nieinwazyjne monitory oraz tlen podawany przez maskę twarzową. Miejsca blokady nerwów przykręgowych zostaną oczyszczone glukonianem chlorheksydyny i alkoholem izopropylowym. Sedacja/analgezja dożylna z midazolamem i/lub fentanylem będzie miareczkowana dla komfortu pacjenta, zgodnie ze standardem podawania blokady nerwów obwodowych. Do identyfikacji wyrostków poprzecznych T1 do T5 oraz przestrzeni przykręgowych zostanie użyta niskoczęstotliwościowa krzywoliniowa głowica ultrasonograficzna (6-2 MHz). Nerwy docelowe będą wizualizowane za pomocą ultrasonografii w widoku poprzeczno-przekrojowym (krótka oś), a pod głowicą wytworzy się bąbel skórny z miejscowym środkiem znieczulającym, aby znieczulić skórę, a następnie drogę w kierunku celu. Igła Tuohy o średnicy 20-gauge zostanie wprowadzona do odpowiedniej płaszczyzny/przestrzeni pod bezpośrednim nadzorem ultrasonograficznym poprzez parasagitalne podejście w płaszczyźnie. Miejscowy środek znieczulający (0,5% ropiwakaina) z 1:400 000 epinefryny zostanie wstrzyknięty na odpowiednich poziomach po negatywnej aspiracji (20 mL dla operacji jednostronnej, 16 mL z każdej strony dla operacji obustronnej). Wykonana zostanie technika wstrzyknięcia na dwóch poziomach: T2 i T4 dla operacji obejmujących pracę w okolicy pachowej lub T3 i T5 dla operacji nieobejmujących pracy w okolicy pachowej. Blokady będą uznane za udane, jeśli w ciągu 30 minut uczestnik doświadczy zmniejszonego odczuwania zimna na poziomie ipsilateralnego czwartego dermatomu piersiowego na poziomie linii pachowej przedniej. Dla uczestników poddawanych obustronnemu zabiegowi chirurgicznemu, blokady według tego samego protokołu zostaną podane po stronie kontralateralnej.

Postępowanie śródoperacyjne i pooperacyjne. Operacja zostanie wykonana w znieczuleniu ogólnym z kombinacją wziewnych i dożylnych środków znieczulających. Fentanyl śródoperacyjny będzie podawany według uznania zamaskowanego zespołu anestezjologicznego na podstawie odpowiedzi sercowo-naczyniowej na bodźce bólowe, a całkowite użycie fentanylu zostanie zarejestrowane. Uczestnicy zostaną ekstubowani, przewiezieni na oddział pooperacyjny (PACU) i przyjęci przez pielęgniarkę nieświadomą przydziału do grupy leczenia. Zostanie zastosowany standardowy algorytm opioidowy PACU, który obejmuje: 1) dożylny fentanyl 25 µg dla wyników bólu w Skali Numerycznej (NRS) poniżej 5, 2) dożylny fentanyl 50 µg dla NRS równego lub większego niż 5, 3) dożylny hydromorfon 0,5 mg dla NRS równego lub większego niż 5, jeśli fentanyl uznany za nieskuteczny, oraz 4) oksykodon 5 mg dla NRS od 4 do 6, jeśli pacjent jest w stanie przyjmować leki doustnie. Rzadko zdarza się, aby pacjenci z blokadą nerwów przykręgowych wymagali jakichkolwiek leków przeciwbólowych w PACU. Uczestnikom i ich opiekunom zostanie przedstawiony protokół badania, a następnie zostaną wypisani do domu z 5 tabletkami leku badawczego (suzetrygina 50 mg), receptą na oksykodon ratunkowy oraz pisemnymi instrukcjami. Uczestnicy otrzymają instrukcję przyjmowania 1 tabletki co 12 godzin po dawce początkowej do wieczora 2. dnia pooperacyjnego. Zostaną poinstruowani, aby unikać jedzenia lub napojów zawierających grejpfrut do 4. dnia pooperacyjnego (przeciwwskazane z suzetryginą).

Grupa porównawcza. Zebrane dane zostaną porównane z uczestnikami badania z dwóch wcześniej zakończonych randomizowanych, kontrolowanych badań, w których połowa wszystkich uczestników otrzymała interwencję placebo/pozorowaną. Dlatego historyczne kontrole otrzymały wyłącznie standardowe leki przeciwbólowe UC San Diego i żadnej interwencji badawczej:

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. Przezskórna neuromodulacja uszna w leczeniu bólu po ambulatoryjnej operacji piersi: randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane pozorowanym badanie pilotażowe. Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. Noszalna, nieinwazyjna, pulsacyjna terapia krótkofalowa (radiowa) w leczeniu bólu pooperacyjnego: randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane pozorowanym badanie pilotażowe. Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

Pomiary wyników. Wybraliśmy miary wyników o ustalonej rzetelności i trafności, z minimalną niezgodnością między oceniającymi, zalecane dla badań klinicznych bólu przez oświadczenie konsensusowe Inicjatywy Metod, Pomiarów i Oceny Bólu w Badaniach Klinicznych (IMMPACT). Mediana wartości maksymalnych ("najgorszych") wyników bólu z dni 1-3 pooperacyjnych mierzona za pomocą 0-10 Skali Numerycznej (NRS). Zbieranie danych będzie prowadzone przez codzienne rozmowy telefoniczne w dniach 1, 2, 3, 4, 5 i 7 pooperacyjnych oraz w miesiącu 6. Kierownik badania osiągnął ponad 97% uczestników w podobnych badaniach dotyczących operacji piersi w ciągu ostatnich 2 dekad [1-9]. Podczas rozmów w dniach 1-3 pooperacyjnych, dawkowanie uczestników z poprzedniej nocy zostanie potwierdzone, a uczestnicy przypomniani o przyjęciu kolejnej dawki wieczorami 1. i 2. dnia pooperacyjnego.

Za każdym razem, gdy kwestionariusz jest stosowany, uczestnicy otrzymają instrukcję odpowiedzi za poprzednie 24 godziny. Wyjątkiem będzie Dzień 1, ponieważ w tych punktach czasowych interesują nas doświadczenia uczestników po wypisie z sali pooperacyjnej. Tylko tego dnia uczestnicy otrzymają instrukcję odpowiedzi za okres od wypisu z sali pooperacyjnej.

Będziemy rejestrować podstawowe cechy antropomorficzne (np. wiek, płeć biologiczna, wzrost i waga), charakterystyki chirurgiczne (np. czas trwania operacji) oraz odstępstwa od protokołu / zdarzenia niepożądane.

Wszystkie zbiory danych po dniu interwencji (dzień 0 pooperacyjny) będą zbierane telefonicznie z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego przez badaczy, Kierownika Programu i/lub koordynatorów badawczych specjalnie przeszkolonych w stosowaniu tych narzędzi, minimalizując niezgodność między oceniającymi. Każda rozmowa telefoniczna zbierająca dane będzie trwała około 5 minut.

Oprócz wyników opisanych poniżej, będziemy rejestrować przebudzenia z powodu bólu podczas każdej rozmowy telefonicznej zbierającej dane.

Hipoteza 1: Po operacji piersi, analgezja będzie poprawiona w pierwszych 3 dniach pooperacyjnych z dodatkiem suzetryginy do obecnych standardowych leków przeciwbólowych (mierzona za pomocą Skali Numerycznej). Obecny, najgorszy, najmniejszy i średni ból chirurgiczny będą oceniane za pomocą NRS jako część BPI (wersja krótka) w 2. dniu pooperacyjnym, z wynikami "najgorszego" (maksymalnego) i "średniego" bólu zebranymi w dniach 1, 2, 3, 4 i 7 pooperacyjnych oraz w Miesiącu 6. Wyznaczonym punktem końcowym pierwszorzędowym jest mediana wartości maksymalnych ("najgorszych") wyników bólu z dni 1-3 pooperacyjnych mierzona za pomocą 0-10 Skali Numerycznej (NRS). NRS jest wysoce czułą miarą natężenia bólu z liczbami od 0 do 10, gdzie zero odpowiada brakowi bólu, a 10 najgorszemu wyobrażalnemu bólowi. NRS wykazano jako ważną i rzetelną miarę w wielu stanach bólowych i po interwencjach przeciwbólowych. Dodatkowo, wyniki NRS dobrze korelują z innymi miarami natężenia bólu i wykazują wysoką rzetelność test-retest w przewlekłych stanach bólu nocyceptywnego i neuropatycznego. Te cechy NRS doprowadziły do niedawnych zaleceń konsensusowych IMMPACT dotyczących użycia 10-punktowej NRS natężenia bólu w badaniach bólu.

Hipoteza 2: Po operacji piersi, spożycie opioidów będzie zmniejszone w pierwszych 3 dniach pooperacyjnych z dodatkiem suzetryginy do obecnych standardowych leków przeciwbólowych (mierzona w ekwiwalentach oksykodonu). Spożycie leków opioidowych będzie rejestrowane we wszystkich punktach czasowych (Tabela 1 powyżej), z drugorzędową miarą wyniku będącą odsetkiem każdej grupy całkowicie unikającej spożycia opioidów po wyjściu z sali pooperacyjnej. Będzie również oceniane skumulowane spożycie opioidów od wypisu do 3. dnia pooperacyjnego. Codzienne spożycie opioidów w dwóch grupach leczenia będzie również porównywane we wszystkich punktach czasowych. Chociaż będziemy zbierać te informacje, spożycie opioidów po ustąpieniu blokady nerwów przykręgowych było ekstremalnie niskie w historycznych kontrolach, więc nie przewidujemy wykazania wyższości interwencji. Porównania spożycia opioidów będą więc umieszczone niżej w protokole gatekeeping (patrz sekcja statystyczna).

Hipoteza 3: Po operacji piersi, wpływ bólu na funkcjonowanie fizyczne i emocjonalne będzie zmniejszony w 2. dniu pooperacyjnym z dodatkiem suzetryginy do obecnych standardowych leków przeciwbólowych (mierzony za pomocą skali interferencji Krótkiego Inwentarza Bólu). Powszechnie uznaje się, że "ból jest złożonym, wielowymiarowym, sensorycznym i emocjonalnym doświadczeniem, które jest indywidualnie postrzegane i opisywane na wiele różnych sposobów." Ta obserwacja doprowadziła do zaleceń konsensusowych, że "w badaniach leczenia bólu należy rozważyć wiele kluczowych domen i powiązanych miar," które "dotykają szerszego doświadczenia bólu w czasie i jego wpływu na funkcjonowanie i jakość życia." Dlatego proponowane badanie będzie obejmować BPI, narzędzie, które zawiera - oprócz skal natężenia bólu - siedem miar oceniających wpływ bólu na funkcjonowanie fizyczne i emocjonalne, takie jak sen, relacje z innymi i radość z życia. To właśnie ta 7-pytaniowa Skala Interferencji będzie użyta specjalnie dla Hipotezy 3. BPI był używany i walidowany w niezliczonych klinicznych badaniach związanych z bólem. To narzędzie wiąże się z minimalnym obciążeniem dla uczestnika i jest łatwo interpretowane przez uczestników w każdym wieku i na każdym poziomie wykształcenia. Ma wysoką rzetelność test-retest i dobrze koreluje z znacznie dłuższymi kwestionariuszami, w tym miarami McGilla i EuroQol. Drugorzędowymi miarami wyników o największym zainteresowaniu po bólu i spożyciu opioidów będzie Skala Interferencji (0-70) zarejestrowana w Dniu 2.

Hipoteza 4: Po operacji piersi, ból przewlekły będzie zmniejszony po 6 miesiącach (mierzony za pomocą Skali Numerycznej). Ostry ból może przejść w przewlekły ból pooperacyjny (uporczywy ból pooperacyjny). Jednym z najlepszych predyktorów bólu przewlekiego jest poziom bólu ostrego. Dlatego się hipotezuje - choć jeszcze nie udowodniono - że poprawa analgezji w bezpośrednim okresie pooperacyjnym może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie bólu przewlekłego.

Oszacowanie wielkości próby. 120 analizowanych uczestników. Będzie to badanie wyższościowe wykorzystujące pacjentów z dwóch poprzednich badań klinicznych Kierownika badania, które rekrutowały tę samą populację pacjentów, aby określić wielkość próby. Ci poprzedni uczestnicy byli randomizowani do otrzymania interwencji pozorowanej i dlatego otrzymali wyłącznie blokadę nerwów przykręgowych, zaplanowany acetaminofen 975mg QID i oksykodon 5 mg prn bólu, tak jak grupa standardowej opieki w proponowanym badaniu. Uczestnicy byli pytani telefonicznie przez pierwsze 7 dni pooperacyjnych o wiele miar wyników, w tym ich najgorszy (maksymalny) ból z poprzednich 24 godzin mierzony za pomocą 0-10 Skali Numerycznej. Średnia z tych 3 wyników bólu została obliczona dla każdego uczestnika, a średnie (SD) natężenie bólu wyniosło 4,0 (3,0). Będziemy używać ≥ 2 na NRS jako najmniejszej klinicznie istotnej zmiany w ostrym bólu dla jednostek [Farrar JT, i in. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406-411]. Jednak klinicznie istotne różnice między dwiema grupami leczenia są zwykle mniejsze niż dla indywidualnych pacjentów [Dworkin RH, i in. PAIN 2009; 146: 238-244 oraz Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395-400]. Dlatego użyjemy różnicy 1,6 na NRS jako najmniejszej klinicznie istotnej różnicy między dwiema grupami leczenia, co będzie wymagało wielkości próby 110 całkowitych uczestników przy poziomie istotności (alfa) 5% i mocy (1-beta) 80%. Aby uwzględnić zwiększoną zmienność w rozkładzie wyników, zrekrutujemy dodatkowych 10 uczestników, co daje łącznie 120 uczestników, którzy będą porównani z 30 historycznymi kontrolami (https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx). Warto zauważyć, że wszystkie porównania między grupami leczenia będą używać mediany (IQR).

Plan analizy statystycznej. Łącznie 120 osób jest wymaganych do analizy; jednak dodatkowe 30 może być zrekrutowanych, aby uwzględnić uczestników bez pierwszorzędowej miary wyniku (np. wypadnięcia, utracone do obserwacji). Dlatego prosimy o maksymalnie 150 uczestników do rekrutacji. Podstawowe charakterystyki zrandomizowanych grup zostaną podsumowane średnimi, odchyleniami standardowymi i kwartylami. Równowaga między grupami będzie oceniana zgodnie z podejściem opisanym przez Schobera (2018). Konkretnie, standaryzowane różnice będą obliczane za pomocą d Cohena, gdzie różnica średnich lub proporcji jest dzielona przez połączone estymaty odchylenia standardowego. Wszelkie kluczowe zmienne (wiek, płeć, wzrost, waga, BMI i procedura chirurgiczna) z wysoką absolutną standaryzowaną różnicą będą odnotowane i uwzględnione w analizie wrażliwości z uogólnionym modelem liniowym (np. regresja liniowa dla nasilenia bólu NRS lub regresja logistyczna dla wskaźników częstości) w celu uzyskania oszacowania efektu leczenia skorygowanego o niezrównoważoną kowariatę(y). Jeśli kluczowe założenia modelu zostaną naruszone (tj. homoscedastyczność lub rozkład Gaussa dla modeli liniowych), transformacje danych i/lub alternatywne uogólnione modele liniowe zostaną zastosowane odpowiednio. Oczekuje się, że brakujące dane będą znikome. W przypadku nieoczekiwanych brakujących danych, wielokrotne imputacje za pomocą równań łańcuchowych (Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software, 45(3), 1-67) zostaną zastosowane, aby uzyskać oszacowania efektów leczenia przy założeniu braków losowych. Model imputacji wyczerpująco rozważy wszystkie zmierzone kowariaty bazowe i obserwacje podłużne, aby zmaksymalizować prawdopodobieństwo spełnienia założenia braków losowych.

Podstawowe podejście analityczne będzie niekorygowanym dwupróbkowym testem U Manna-Whitneya mediany wartości najgorszego dziennego NRS każdego uczestnika zebranego w dniach 1, 2 i 3 pooperacyjnych (zarówno aktywne leczenie, jak i historyczne kontrole). Jeśli jakiekolwiek kluczowe zmienne są niezrównoważone na początku, zostanie zastosowany model regresji liniowej lub odpowiedni uogólniony model liniowy, dostosowujący te zmienne. Zostanie podana wartość p i 95% przedział ufności związany z szacowaną różnicą grup w średnim dziennym NRS. P<0,05 będzie uważane za statystycznie istotne dla pierwszorzędowego wyniku.

Ciągłe punkty końcowe będą analizowane tym samym podejściem co pierwszorzędowy punkt końcowy. Binarne punkty końcowe będą analizowane testem dokładnym Fishera dla dwóch proporcji lub regresją logistyczną w przypadku niezrównoważenia kluczowych zmiennych początkowych. Porządkowe punkty końcowe będą analizowane testem trendu Armitage'a lub modelem regresji łącznych powiązań, jeśli będzie to uzasadnione. Będziemy testować kluczowe drugorzędne wyniki za pomocą procedury serial gatekeeping. Nominalne 95% przedziały ufności będą dostarczone dla analiz drugorzędnych.

Kontrola błędu typu I w całym badaniu. Będziemy używać procedury serial gatekeeping, aby kontrolować błąd typu I w całym badaniu na poziomie 0,05 [Mascha EJ, Turan A: Joint hypothesis testing and gatekeeping procedures for studies with multiple endpoints. Anesth Analg 2012; 114: 1304-17]. Dla tej procedury, a priori, uporządkowaliśmy wyniki badania (tabela poniżej). Analiza będzie postępować w tej kolejności, a testowanie będzie przechodzić przez każdą "bramkę" do następnego zestawu wtedy i tylko wtedy, gdy wynik w obecnym zestawie osiągnie istotność. Poziom istotności dla każdego zestawu będzie 0,05 razy kumulatywna kara za nieistotne wyniki w poprzednich zestawach (tj. "czynnik zysku odrzucenia" równy kumulatywnemu iloczynowi proporcji istotnych testów w poprzednich zestawach). Będziemy używać odpowiadającego dwustronnego poziomu alfa 0,05 dla gatekeeping, ponieważ wszystkie zestawy obejmują testy dwustronne. Efekty leczenia będą również oceniane w indywidualnych punktach czasowych niezależnie od poprzednich wyników gatekeeping, i żadne inne korekty nie będą dokonywane dla wielokrotności testowania:

1. Maksymalny NRS oceniony w 2. dniu pooperacyjnym
2. Średni NRS oceniony w 2. dniu pooperacyjnym
3. Podskala interferencji Krótkiego Inwentarza Bólu w 2. dniu pooperacyjnym
4. Odsetek każdej grupy całkowicie unikającej umiarkowanego bólu po wyjściu z sali pooperacyjnej (NRS>3)
5. Odsetek każdej grupy całkowicie unikającej silnego bólu po wyjściu z sali pooperacyjnej (NRS>6)
6. Odsetek każdej grupy całkowicie unikającej spożycia opioidów po wyjściu z sali pooperacyjnej
7. Maksymalny NRS oceniony w 1. dniu pooperacyjnym
8. Średni NRS oceniony w 1. dniu pooperacyjnym
9. Maksymalny NRS oceniony w 3. dniu pooperacyjnym
10. Średni NRS oceniony w 3. dniu pooperacyjnym
11. Skumulowane spożycie opioidów po wypisie z sali pooperacyjnej do 3. dnia pooperacyjnego
12. Częstość występowania bólu przewlekłego oceniona po 6 miesiącach

Dodatkowe drugorzędne wyniki (bez korekty dla wielokrotnych porównań):

1. Czas trwania operacji
2. Maksymalny NRS oceniony w każdym z dni 4-7 pooperacyjnych
3. Średni dzienny NRS oceniony w każdym z dni 4-7 pooperacyjnych
4. Najmniejszy NRS oceniony w 2. dniu pooperacyjnym
5. Obecny NRS oceniony w 2. dniu pooperacyjnym
6. Codzienne spożycie opioidów w każdym z dni 1-7 pooperacyjnych
7. Przebudzenia ze snu z powodu bólu chirurgicznego w każdym z wieczorów 0-6 pooperacyjnych
8. Wypis ze szpitala w 1. dniu pooperacyjnym lub później
9. Zdarzenia niepożądane

Po zakończeniu badania, wyniki zostaną wysłane elektronicznie do wszystkich zrekrutowanych uczestników w formie pisemnej przy użyciu nietechnicznego (np. "laika") języka.