Suzetrigin for ikke-mastektomi brystkirurgi

Etter skriftlig, informert samtykke vil vi samle inn grunnleggende antropomorfe opplysninger (f.eks. alder, kjønn, høyde og vekt). For personer med barnepotensial vil det bli tatt en urinprøve før noen studietiltak for å bekrefte en ikke-gravid tilstand (dette er standard prosedyre for alle kirurgiske pasienter).

UC San Diego Investigational Drug Service vil distribuere studiemedikamentet (suzetrigine) til forskerne (7 suzetriginetabletter, hver 50 mg) merket med riktig dosering. Den første dosen av studiemedikamentet (2 tabletter = 100 mg) vil bli gitt preoperativt: 2 tabletter til deltakeren. I tillegg vil alle deltakere få oral paracetamol (975-1000 mg) i henhold til vår standard praksis.

Paravertebrale nerveblokkeringer (standard praksis). Alle forsøkspersoner vil få satt en perifer intravenøs (IV) kateter, standard ikke-invasiv overvåking påført og oksygen levert via ansiktsmaske. Paravertebrale nerveblokkeringssted(er) vil bli rengjort med klorheksidinglukonat og isopropylalkohol. Intravenøs sedasjon/analgesi med midazolam og/eller fentanyl vil bli titrert for pasientkomfort som er standard for perifer nerveblokkadministrasjon. En lavfrekvent kurvelinjet ultralydtransduser (6-2 MHz) vil bli brukt til å identifisere T1 til T5 transverse prosesser og paravertebrale rom. Målnervene vil bli visualisert med ultralyd ved hjelp av et tverrgående tverrsnitt (kort akse) syn og en hudbleie med lokalbedøvelse vil bli hevet under transduseren for å bedøve huden og deretter sporet mot målet. En 20-gauge Tuohy-nål vil bli satt inn i det passende planet/rommet under direkte ultralydundervisning via en in-plane parasagittal tilnærming. Lokalbedøvelse (0,5 % ropivakain) med 1:400 000 av epinefrin vil bli injisert på de passende nivåene etter negativ aspirasjon (20 mL for ensidig kirurgi, 16 mL på hver side for bilateral kirurgi). En to-nivå injeksjonsteknikk vil bli utført: T2 og T4 for kirurgi som involverer aksillært arbeid eller T3 og T5 for kirurgi som ikke involverer aksillært arbeid. Blokkeringer vil bli ansett som vellykkede hvis, innen 30 minutter, forsøkspersonen opplever redusert følelse for kald temperatur over nivået av den ipsilaterale fjerde thorakale dermatomen på nivået av anterior aksillær linje. For forsøkspersoner som gjennomgår en bilateral kirurgisk prosedyre, vil blokkeringer ved bruk av samme protokoll bli administrert på den kontralaterale siden.

Intraoperativ og postoperativ håndtering. Kirurgi vil bli utført under generell anestesi med en kombinasjon av inhalerte og intravenøse anestetika. Intraoperativ fentanyl vil bli administrert etter skjønn til den maskerte anestesigruppen basert på kardiovaskulær responsivitet til smertefulle stimuli, og totalt fentanylbruk vil bli registrert. Forsøkspersoner vil bli ekstubert, tatt til postanestesi omsorgsenhet (PACU) og mottatt av en sykepleier maskert for behandlingsgruppetildeling. En standard PACU opioidalgoritme vil bli brukt som involverer: 1) intravenøs fentanyl 25 µg for Numeric Rating Scale (NRS) smertepoeng på mindre enn 5, 2) intravenøs fentanyl 50 µg for NRS på 5 eller høyere, 3) intravenøs hydromorfon 0,5 mg for NRS på 5 eller høyere hvis fentanyl anses som ineffektiv, og 4) oksykodon 5 mg for NRS på 4 til 6 hvis i stand til å tolerere orale medisiner. Det er sjelden at pasienter med en paravertebral nerveblokkering krever noen analgesika i PACU. Deltakere og deres omsorgspersoner vil få studietprotokollen gjennomgått med dem og deretter bli utskrevet hjem med 5 tabletter av studiemedikamentet (suzetrigine 50 mg), en resept for redningsoksykodon og skriftlige instruksjoner. Deltakere vil bli instruert om å ta 1 tablett hver 12. time etter den første dosen gjennom kvelden på postoperativ dag 2. De vil bli instruert om å unngå mat eller drikke som inneholder grapefrukt til postoperativ dag 4 (kontraindisert med suzetrigine).

Sammenligningsgruppe. De innsamlede dataene vil bli sammenlignet med studiedeltakere fra to tidligere fullførte randomiserte, kontrollerte forsøk der halvparten av alle deltakere mottok en placebo/sham intervensjon. Derfor mottok alle historiske kontroller UC San Diegos standard analgesika og ingen undersøkelsesintervensjon:

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. Percutaneous auricular neuromodulation to treat pain after ambulatory breast surgery: A randomized, double-masked, sham-controlled pilot study. Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. Wearable, noninvasive, pulsed shortwave (radiofrequency) therapy for postoperative analgesia: A randomized, double-masked, sham-controlled pilot study. Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

Utfallsmålinger. Vi har valgt utfallsmål som har etablert pålitelighet og validitet, med minimal inter-rater uoverensstemmelse, og er anbefalt for smertekliniske forsøk av Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) konsensusuttalelse. Medianverdi av de maksimale ("verste") smertepoengene fra postoperativ dag 1-3 målt med 0-10 Numeric Rating Scale (NRS). Datainnsamling vil bli utført av daglige telefonopringninger på postoperativ dag 1, 2, 3, 4, 5 og 7, samt måned 6. Hovedforskeren har nådd over 97 % av deltakerne i lignende studier som involverer brystkirurgi over de siste 2 tiårene [1-9]. Under oppringningene på postoperativ dag 1-3 vil deltakernes dosering forrige natt bli bekreftet, og deltakere blir påminnet om å ta neste dose kveldene på postoperativ dag 1 og 2.

Hver gang spørreskjemaet blir brukt, vil deltakere bli instruert om å svare for de foregående 24 timene. Unntaket vil være på Dag 1 fordi på disse tidspunktene er interessen i deltakernes opplevelser etter utskrivelse fra gjenopplivingrommet. Kun denne dagen vil deltakere bli instruert om å svare for tidsperioden siden de ble utskrevet fra gjenopplivingrommet.

Vi vil registrere grunnleggende antropomorfe egenskaper (f.eks. alder, fysiologisk kjønn, høyde og vekt), kirurgiske egenskaper (f.eks. kirurgisk varighet) og protokollavvik / uønskede hendelser.

All datainnsamling etter dagen for intervensjonen (postoperativ dag 0) vil bli samlet inn per telefon fra University of California San Diego av forskerne, programlederen og/eller forskningskoordinatorer spesifikt opplært i disse instrumentenes anvendelse, noe som minimerer inter-rater uoverensstemmelse. Hver datainnsamlingstelefonopringning vil kreve omtrent 5 minutter.

I tillegg til utfallene beskrevet nedenfor, vil vi registrere oppvåkninger på grunn av smerte ved hver datainnsamlingstelefonopringning.

Hypotese 1: Etter brystkirurgi vil analgesi bli forbedret i de første 3 postoperativ dagene med suzetrigine lagt til de nåværende standard analgesika (målt med Numeric Rating Scale). Nåværende/nåværende, verste, minste og gjennomsnittlig kirurgisk smerte vil bli vurdert ved bruk av NRS som en del av BPI (kort form) på postoperativ dag 2, med "verste" (maksimum) og "gjennomsnittlige" smertepoeng samlet inn på postoperativ dag 1, 2, 3, 4 og 7 samt Måned 6. Det utpekte primære endepunktet er medianverdien av de maksimale ("verste") smertepoengene fra postoperativ dag 1-3 målt med 0-10 Numeric Rating Scale (NRS). NRS er et høyt sensitivt mål på smerteintensitet med tall fra 0 til 10, null tilsvarer ingen smerte og 10 tilsvarer den verste tenkelige smerten. NRS har vist seg å være et gyldig og pålitelig mål i flere smerteforhold og etter analgesiske intervensjoner. I tillegg korrelerer NRS-poeng godt med andre mål på smerteintensitet og demonstrerer høy test-retest pålitelighet i kroniske nociceptive og nevropatiske smerteforhold. Disse NRS-egenskapene førte til nylige IMMPACT konsensusanbefalinger for bruk av 10-punkts NRS av smerteintensitet for smerteforsøk.

Hypotese 2: Etter brystkirurgi vil opioidforbruk bli redusert i de første 3 postoperativ dagene med suzetrigine lagt til de nåværende standard analgesika (målt i oksykodonekvivalenter). Opioid analgesikaforbruk vil bli registrert på alle tidspunkter (Tabell 1 ovenfor), med et sekundært utfallsmål som prosentandelen av hver gruppe som fullstendig unngår post-gjenopplivingrom opioidforbruk. Kumulativ opioidforbruk fra utskrivelse gjennom postoperativ dag 3 vil også bli vurdert. De to behandlingsgruppenes daglige opioidforbruk vil også bli sammenlignet på alle tidspunkter. Mens vi vil samle inn denne informasjonen, har opioidforbruk etter oppløsning av den paravertebrale nerveblokkeringen vært ekstremt lavt i historiske kontroller, så vi forventer ikke å identifisere overlegenhet med intervensjonen. Opioidforbrukssammenligninger vil derfor bli plassert lavere i gatekeeping-protokollen (se statistisk seksjon).

Hypotese 3: Etter brystkirurgi vil smertens påvirkning på fysisk og emosjonell funksjon bli redusert på postoperativ dag 2 med suzetrigine lagt til de nåværende standard analgesika (målt med Brief Pain Inventory interference scale). Det er allment anerkjent at "smerte er en kompleks, flerdimensjonal, sensorisk og emosjonell opplevelse som er individuelt oppfattet og beskrevet på mange forskjellige måter." Denne observasjonen har ført til konsensusanbefalinger at "flere kjerneområder og relaterte mål bør vurderes i smertbehandlingsforsøk," som "utforsker en bredere opplevelse av smerte over tid og dens innvirkning på funksjon og livskvalitet." Derfor vil det foreslåtte forsøket inkludere BPI, et instrument som inkluderer - i tillegg til smerteintensitetskalaer - syv mål som evaluerer smertens påvirkning på fysisk og emosjonell funksjon, som søvn, forhold til andre og glede av livet. Det er denne 7-spørsmåls Interference Scale som vil bli brukt spesifikt for Hypotese 3. BPI har blitt brukt og validert i utallige kliniske smerterelaterte studier. Dette instrumentet er assosiert med minimal subjektbelastning og er lett tolket av deltakere i alle aldre og utdanningsnivåer. Det har høy test-retest pålitelighet og korrelerer godt med mye lengre spørreskjemaer, inkludert McGill-mål og EuroQol. De sekundære utfallsmålene av størst interesse etter smerte og opioidforbruk vil være Interference Scale (0-70) registrert på Dag 2.

Hypotese 4: Etter brystkirurgi vil kronisk smerte bli redusert etter 6 måneder (målt med Numeric Rating Scale). Akutt smerte kan overgå til kronisk postoperativ smerte (vedvarende postkirurgisk smerte). En av de beste prediktorer for kronisk smerte er nivået av akutt smerte. Det er derfor hypotetisert - men ennå ikke bevist - at forbedring av analgesi i den umiddelbare postoperativ perioden kan redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av kronisk smerte.

Stikkprøvestørrelsesestimering. 120 analyserte deltakere. Dette vil være et overlegenhetsstudie som bruker pasienter fra to av hovedforskerens tidligere kliniske forsøk som rekrutterte samme pasientpopulasjon for å bestemme stikkprøvestørrelsen. Disse tidligere deltakerne ble randomisert til å motta sham-intervensjonen og som derfor mottok kun en paravertebral nerveblokkering, planlagt paracetamol 975 mg QID og oksykodon 5 mg prn smerte som standard praksis-gruppen i det foreslåtte forsøket vil gjøre. Deltakere ble spurt per telefon de første 7 postoperativ dagene for flere utfallsmål, inkludert deres verste (maksimum) smerte fra de foregående 24 timene målt ved bruk av 0-10 Numeric Rating Scale. Gjennomsnittet av disse 3 smertepoengene ble beregnet for hver deltaker, og gjennomsnittlig (SD) smerteintensitet var 4,0 (3,0). Vi vil bruke ≥ 2 på NRS som den minste klinisk viktige endringen i akutt smerte for individer [Farrar JT, et al. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406-411]. Imidlertid er klinisk relevante forskjeller mellom to behandlingsgrupper vanligvis mindre enn for individuelle pasienter [Dworkin RH, et al. PAIN 2009; 146: 238-244 og Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395-400]. Derfor vil vi bruke en forskjell på 1,6 på NRS som den minste klinisk viktige forskjellen mellom de to behandlingsgruppene, som vil kreve en stikkprøvestørrelse på 110 totale deltakere ved bruk av et signifikansnivå (alfa) på 5 % og styrke (1-beta) på 80 %. For å ta hensyn til økt variabilitet i utfallsfordelingen, vil vi rekruttere 10 ekstra deltakere for totalt 120 deltakere, som vil bli sammenlignet med de 30 historiske kontrollene (https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx). Vær oppmerksom på at alle sammenligninger mellom behandlingsgrupper vil bruke median (IQR) verdier.

Statistisk analyseplan. Totalt 120 individer kreves for analyse; imidlertid kan ytterligere 30 bli rekruttert for å ta hensyn til deltakere som mangler det primære utfallsmålet (f.eks. frafall, tapt til oppfølging). Vi ber derfor om at maksimalt 150 deltakere blir rekruttert. Grunnleggende egenskaper av de randomiserte gruppene vil bli oppsummert med gjennomsnitt, standardavvik og kvartiler. Balanse mellom grupper vil bli vurdert etter tilnærmingen beskrevet av Schober (2018). Spesifikt vil standardiserte forskjeller bli beregnet ved bruk av Cohens d der forskjellen i gjennomsnitt eller andeler er delt på de poolede standardavviksestimatene. Eventuelle nøkkelvariabler (alder, kjønn, høyde, vekt, BMI og kirurgisk prosedyre) med en høy absolutt standardisert forskjell vil bli notert og inkludert i en sensitivitetsanalyse med en generalisert lineær modell (f.eks. lineær regresjon for smertealvorlighetsgrad NRS eller logistisk regresjon for forekomstrater) for å få et estimat av behandlingseffekten justert for den/ de ubalanserte kovariat(ene). Hvis nøkkelmodellantakelser brytes (dvs. homoskedastisitet eller Gaussisk fordeling for lineære modeller), vil datatransformasjoner og/eller alternative generaliserte lineære modeller bli brukt etter behov. Manglende data forventes å være ubetydelig. I tilfelle av uventet manglende data, vil multiple imputasjon ved hjelp av kjede-ligninger (Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software, 45(3), 1-67) bli brukt for å få estimater av behandlingseffekter under antakelsen av manglende tilfeldig. Imputasjonsmodellen vil uttømmende vurdere alle målte grunnleggende kovariater og longitudinale observasjoner for å maksimere sannsynligheten for at antakelsen om manglende tilfeldig er oppfylt.

Den primære analytiske tilnærmingen vil være en ujustert to-utvalgs Mann-Whitney U-test av medianverdien av hver deltakers verste daglige NRS samlet inn på postoperativ dag 1, 2 og 3 (både aktiv behandling og historiske kontroller). Hvis eventuelle nøkkelvariabler er ubalanserte ved baseline, vil en lineær regresjonsmodell, eller passende generalisert lineær modell, justert for disse variablene bli brukt. P-verdien og 95 % konfidensintervall assosiert med den estimerte gruppeforskjellen i gjennomsnittlig daglig NRS vil bli gitt. P<0,05 vil bli betraktet som statistisk signifikant for det primære utfallet.

Kontinuerlige endepunkter vil bli analysert med samme tilnærming som primært endepunkt. Binære endepunkter vil bli analysert med Fishers eksakte test for to andeler, eller logistisk regresjon i tilfelle av ubalanse på nøkkel grunnleggende variabler. Ordinale endepunkter vil bli analysert med Armitage trend test, eller kumulativ lenke regresjonsmodell etter behov. Vi vil teste nøkkel sekundære utfall ved bruk av en seriell gatekeeping prosedyre. Nominelle 95 % konfidensintervaller vil bli gitt for sekundære analyser.

Studieomfattende Type I feilkontroll. Vi vil bruke en seriell gatekeeping prosedyre for å kontrollere studieomfattende type I feil på 0,05 [Mascha EJ, Turan A: Joint hypothesis testing and gatekeeping procedures for studies with multiple endpoints. Anesth Analg 2012; 114: 1304-17]. For denne prosedyren har vi derfor prioritert (a priori) studieutfallene (Tabell nedenfor). Analyse vil fortsette i den rekkefølgen, og testing vil fortsette gjennom hver "port" til neste sett hvis og bare hvis utfallet i det nåværende settet når signifikans. Signifikansnivået for hvert sett vil være 0,05 ganger en kumulativ straff for ikke-signifikante resultater i tidligere sett (dvs. en "avvisningsgevinstfaktor" lik det kumulative produktet av andelen signifikante tester på tvers av de foregående settene). Vi vil bruke det tilsvarende 2-halede alfanivået på 0,05 for gatekeeping, da alle sett involverer 2-halede tester. Behandlingseffekter vil også bli vurdert på individuelle tidspunkter uavhengig av foregående gatekeeping resultater, og ingen andre justeringer vil bli gjort for testing av multiplisitet:

1. Maksimum NRS evaluert på postoperativ dag 2
2. Gjennomsnittlig NRS evaluert på postoperativ dag 2
3. Brief Pain Inventory interference subskala på postoperativ dag 2
4. Prosentandel av hver gruppe som fullstendig unngår post-gjenopplivingrom moderat smerte (NRS>3)
5. Prosentandel av hver gruppe som fullstendig unngår post-gjenopplivingrom alvorlig smerte (NRS>6)
6. Prosentandel av hver gruppe som fullstendig unngår post-gjenopplivingrom opioidforbruk
7. Maksimum NRS evaluert på postoperativ dag 1
8. Gjennomsnittlig NRS evaluert på postoperativ dag 1
9. Maksimum NRS evaluert på postoperativ dag 3
10. Gjennomsnittlig NRS evaluert på postoperativ dag 3
11. Kumulativ opioidforbruk etter gjenopplivingrom utskrivelse gjennom postoperativ dag 3
12. Forekomst av kronisk smerte evaluert etter 6 måneder

Tilleggs sekundære utfall (ingen justering for multiple sammenligninger):

1. Kirurgisk varighet
2. Maksimum NRS evaluert på hver av postoperativ dag 4-7
3. Gjennomsnittlig daglig NRS evaluert på hver av postoperativ dag 4-7
4. Minste NRS evaluert på postoperativ dag 2
5. Nåværende NRS evaluert på postoperativ dag 2
6. Daglig opioidforbruk på hver av postoperativ dag 1-7
7. Oppvåkninger fra søvn på grunn av kirurgisk smerte på hver av postoperativ kveld 0-6
8. Utskrivelse fra sykehus på postoperativ dag 1 eller senere
9. Uønskede hendelser

Etter studiefullføring vil resultatene bli sendt elektronisk til alle rekrutterte deltakere i skriftlig form ved bruk av ikke-teknisk (f.eks. "lekmanns") språk.