Suzetrigine nem mastektómiás mellműtéthez

Az írásos, tájékoztatott beleegyezés után alapvonali antropomorf információkat gyűjtünk (pl. életkor, nem, magasság, súly). A gyermekvállalásra képes egyéneknél vizeletmintát gyűjtünk a vizsgálati beavatkozások előtt a nem terhesség megerősítésére (ez szabványos eljárás minden sebészi betegnél).

A UC San Diego Vizsgálati Gyógyszerszolgálat osztja ki a vizsgálati gyógyszert (suzetrigin) a kutatóknak (7 suzetrigin tabletta, egyenként 50 mg), megfelelő adagolással címkézve. A vizsgálati gyógyszer első adagát (2 tabletta = 100 mg) preoperatívan adják: 2 tablettát a résztvevőnek. Ezen kívül minden résztvevő szabványos ellátásunk részeként kap acetaminofent (975-1000 mg) szájon át.

Paravertebrális idegblokádok (szabványos ellátás). Minden alanynál perifériás intravénás (IV) katéter kerül behelyezésre, szabványos nem invazív monitorok alkalmazásra, és oxigén szállításra arcmaszkon keresztül. A paravertebrális idegblokád helyét klórhexidin-gluconáttal és izopropil-alkohollal tisztítják meg. Intravénás szedáció/analgézia midazolammal és/vagy fentanillel titrálódik a beteg kényelme érdekében, ahogy az perifériás idegblokád alkalmazásánál szokásos. Alacsony frekvenciájú görbevonalú ultrahang transzducert (6-2 MHz) használnak a T1-T5 keresztirányú nyúlványok és paravertebrális terek azonosítására. A célidegeket ultrahanggal vizualizálják keresztmetszeti (rövid tengely) nézetben, és helyi érzéstelenítővel bőrblisztert hoznak létre a transzducer alatt a bőr érzéstelenítésére, majd a pályát a cél felé. 20-es tűméretű Tuohy-tűt helyeznek be a megfelelő síkba/térbe közvetlen ultrahang-vezérlés mellett parasagittális síkbeli megközelítéssel. Helyi érzéstelenítőt (0,5%-os ropivakaint) 1:400 000 epinefrinnal fecskendeznek be a megfelelő szinteken negatív aspiráció után (20 mL egyoldali műtétnél, 16 mL mindkét oldalon kétoldali műtétnél). Kétszintű injekciós technikát alkalmaznak: T2 és T4 axilláris munkát magában foglaló műtéteknél, vagy T3 és T5 axilláris munkát nem magában foglaló műtéteknél. A blokádokat sikeresnek tekintjük, ha 30 percen belül az alany csökkent érzést tapasztal hideghőmérsékletre az ipsilateralis negyedik torakális dermatóma szintjén az elülső hónaljvonal szintjén. Kétoldali sebészi eljáráson áteső alanyoknál ugyanezen protokoll szerinti blokádokat alkalmaznak a kontralaterális oldalon.

Intraoperatív és posztoperatív kezelés. A műtétet általános érzéstelenítésben végzik el, belélegzett és intravénás anesztetikumok kombinációjával. Intraoperatív fentanilt a maszkolt aneszteziológiai csapat ítélete szerint adják be a káros ingerekre adott kardiovaszkuláris válaszreakció alapján, és a teljes fentanilfelhasználást rögzítik. Az alanyokat extubálják, az aneszteziológiai felgyógyító osztályra (PACU) viszik, és a kezelési csoportbeosztástól független ápoló veszi át. Szabványos PACU opioid algoritmust alkalmaznak, amely magában foglalja: 1) intravénás fentanil 25 µg Numerikus Értékelési Skála (NRS) fájdalomszámok esetén 5-nél kisebbeknél, 2) intravénás fentanil 50 µg NRS 5 vagy nagyobb esetén, 3) intravénás hidromorfon 0,5 mg NRS 5 vagy nagyobb esetén, ha a fentanil hatástalannak ítélik, és 4) oxikodon 5 mg NRS 4-6 esetén, ha képesek szájon át szedni gyógyszereket. Ritka, hogy a paravertebrális idegblokkádot kapott betegeknek fájdalomcsillapítóra lenne szükségük a PACU-ban. A résztvevőknek és gondozóiknak átismételik a vizsgálati protokollt, majd otthon bocsátják őket 5 tabletta vizsgálati gyógyszerrel (suzetrigin 50 mg), mentő oxikodon recepttel és írott utasításokkal. A résztvevőket utasítják, hogy vegyenek be 1 tablettát 12 óránként a kezdeti adag után a posztoperatív 2. nap estéjéig. Utasítják őket, hogy kerüljék a grapefruitot tartalmazó ételeket vagy italokat a posztoperatív 4. napig (ellentétes a suzetriginnel).

Összehasonlító csoport. A gyűjtött adatokat összehasonlítják két korábban befejezett randomizált, kontrollált vizsgálat résztvevőivel, amelyekben az összes résztvevő fele placebót/álbeavatkozást kapott. Ezért a történelmi kontrollok mind az UC San Diego szabványos fájdalomcsillapítóit kapták, és nem vizsgálati beavatkozást:

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. Perkután auricularis neuromoduláció ambuláns mellműtét utáni fájdalom kezelésére: Randomizált, kettős maszkolt, placebo-kontrollált pilotvizsgálat. Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. Hordozható, nem invazív, impulzussoros rövidhullámú (rádiófrekvenciás) terápia posztoperatív analgéziára: Randomizált, kettős maszkolt, placebo-kontrollált pilotvizsgálat. Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

Eredménymérések. Olyan eredményméréseket választottunk, amelyek megbízhatósága és érvényessége bizonyított, minimális értékelők közötti eltéréssel, és amelyeket a fájdalom klinikai vizsgálataihoz ajánl a Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) konszenzusnyilatkozat. A maximális („legrosszabb”) fájdalomszámok medián értéke a posztoperatív 1-3. napokról, a 0-10-es Numerikus Értékelési Skála (NRS) szerint mérve. Az adatgyűjtést napi telefonhívásokkal végzik a posztoperatív 1., 2., 3., 4., 5. és 7. napon, valamint a 6. hónapban. A fővizsgáló több mint 97%-át érte el a résztvevőknek hasonló, mellműtéteket magukban foglaló vizsgálatokban az elmúlt 2 évtizedben [1-9]. A posztoperatív 1-3. napokon történő hívások során megerősítik a résztvevők előző éjszakai adagolását, és emlékeztetik őket, hogy vegyék be következő adagjukat a posztoperatív 1. és 2. nap estéin.

Minden alkalommal, amikor a kérdőívet alkalmazzák, a résztvevőket utasítják, hogy az előző 24 órára válaszoljanak. Kivétel ez alól az 1. nap, mert ezen időpontokon a résztvevők felgyógyító szobából történt elbocsátás utáni tapasztalatai érdeklik. Csak ezen a napon utasítják a résztvevőket, hogy a felgyógyító szobából történt elbocsátás óta eltelt időszakra válaszoljanak.

Rögzítjük az alapvető antropomorf jellemzőket (pl. életkor, fiziológiai nem, magasság, súly), sebészi jellemzőket (pl. műtét időtartama), és protokoll eltéréseket/káros eseményeket.

A beavatkozás napja utáni (posztoperatív 0. nap) összes adatgyűjtést telefonon végzik a Kaliforniai Egyetem San Diegóból a kutatók, Programvezető és/vagy kifejezetten ezen eszközök alkalmazásában képzett kutatási koordinátorok, minimalizálva az értékelők közötti eltérést. Minden adatgyűjtő telefonhívás körülbelül 5 percet vesz igénybe.

Az alább leírt eredményeken túl rögzítjük a fájdalom miatti ébredéseket minden adatgyűjtő telefonhívásnál.

1. hipotézis: Mellműtét után javul az analgézia az első 3 posztoperatív napban a suzetrigin hozzáadásával a jelenlegi szabványos fájdalomcsillapítóhoz (a Numerikus Értékelési Skála szerint mérve). Jelenlegi, legrosszabb, legkevesebb és átlagos sebészi fájdalmat értékelnek az NRS segítségével a BPI (rövid forma) részeként a posztoperatív 2. napon, a „legrosszabb” (maximális) és „átlagos” fájdalomszámok gyűjtésével a posztoperatív 1., 2., 3., 4. és 7. napon, valamint a 6. hónapban. A kijelölt elsődleges végpont a maximális („legrosszabb”) fájdalomszámok medián értéke a posztoperatív 1-3. napokról, a 0-10-es Numerikus Értékelési Skála (NRS) szerint mérve. Az NRS egy nagyon érzékeny fájdalomintenzitás-mérő eszköz, számokkal 0-tól 10-ig, ahol a nulla egyenlő a fájdalom hiányával, a 10 pedig a legrosszabb elképzelhető fájdalommal. Az NRS-t számos fájdalmi állapotban és fájdalomcsillapító beavatkozások után érvényes és megbízható mérőeszköznek mutatták be. Ezen kívül az NRS pontszámok jól korrelálnak más fájdalomintenzitás-mérő eszközökkel, és magas teszt-reteszt megbízhatóságot mutatnak krónikus nociceptív és neuropathás fájdalmi állapotokban. Ezek az NRS jellemzők vezettek a legutóbbi IMMPACT konszenzus ajánlásokhoz a 10 pontos NRS fájdalomintenzitás skála használatára fájdalomvizsgálatokban.

2. hipotézis: Mellműtét után csökken az opioidfogyasztás az első 3 posztoperatív napban a suzetrigin hozzáadásával a jelenlegi szabványos fájdalomcsillapítóhoz (oxikodon egyenértékekben mérve). Az opioid fájdalomcsillapító fogyasztást minden időpontban rögzítik (lásd fenti 1. táblázat), másodlagos eredménymérőként az egyes csoportok azon százalékos aránya, akik teljesen elkerülik a felgyógyító szoba utáni opioidfogyasztást. A kumulatív opioidfogyasztást az elbocsátástól a posztoperatív 3. napig is értékelik. A két kezelési csoport napi opioidfogyasztását is összehasonlítják minden időpontban. Bár ezt az információt gyűjtjük, az opioidfogyasztás a paravertebrális idegblokád feloldása után rendkívül alacsony volt a történelmi kontrollokban, így nem várjuk, hogy a beavatkozás fölényét azonosítsuk. Az opioidfogyasztás összehasonlításait ezért alacsonyabbra helyezik a kapuzási protokollban (lásd statisztikai szakasz).

3. hipotézis: Mellműtét után csökken a fájdalom fizikai és érzelmi funkciókba való beavatkozása a posztoperatív 2. napon a suzetrigin hozzáadásával a jelenlegi szabványos fájdalomcsillapítóhoz (a Rövid Fájdalom Kérdőív interferencia skála szerint mérve). Köztudott, hogy „a fájdalom egy komplex, multidimenzionális, érzékelési és érzelmi tapasztalat, amelyet egyénileg érzékelnek és sokféleképpen írnak le.” Ez a megfigyelés vezetett konszenzus ajánlásokhoz, hogy „több alapvető tartományt és kapcsolódó mérést vegyenek figyelembe fájdalomkezelési vizsgálatokban”, amelyek „szélesebb fájdalomtapasztalatot és hatását a működésre és életminőségre fednek fel idővel.” Ezért a javasolt vizsgálat magában foglalja a BPI-t, egy olyan eszközt, amely – a fájdalomintenzitás skálákon túl – hét mérést tartalmaz a fájdalom fizikai és érzelmi funkciókba való beavatkozásának értékelésére, mint például az alvás, kapcsolatok másokkal, és az élet élvezete. Ez a 7 kérdéses Interferencia Skála lesz kifejezetten a 3. hipotézishez használva. A BPI-t számtalan klinikai fájdalommal kapcsolatos vizsgálatban használták és validálták. Ez az eszköz minimális terheléssel jár a résztvevők számára, és könnyen értelmezhető minden korú és képzettségű résztvevő által. Magas teszt-reteszt megbízhatósággal rendelkezik, és jól korrelál sokkal hosszabb kérdőívekkel, beleértve a McGill méréseket és az EuroQol-t. A fájdalom és opioidfogyasztás után leginkább érdeklődésre számot tartó másodlagos eredménymérők az Interferencia Skála (0-70) lesznek, amelyet a 2. napon rögzítenek.

4. hipotézis: Mellműtét után csökken a krónikus fájdalom 6 hónap után (a Numerikus Értékelési Skála szerint mérve). Az akut fájdalom átmenhet krónikus posztoperatív fájdalomba (perzisztens posztsebészi fájdalom). A krónikus fájdalom egyik legjobb prediktora az akut fájdalom szintje. Ezért feltételezik – bár még nem bizonyított –, hogy az analgéria javítása a közvetlen posztoperatív időszakban csökkentheti a krónikus fájdalom előfordulását és súlyosságát.

Mintanagyság becslése. 120 elemezhető résztvevő. Ez egy fölényesség vizsgálat lesz, amely a fővizsgáló két korábbi klinikai vizsgálatának betegeit használja, amelyek ugyanazt a betegpopulációt vonták be a mintanagyság meghatározásához. Ezek a korábbi résztvevők randomizálva kapták az álbeavatkozást, és ezért kizárólag paravertebrális idegblokádot, előírt acetaminofent 975 mg QID-t, és oxikodont 5 mg prn fájdalomra kaptak, ahogy a javasolt vizsgálat szabványos ellátási csoportja is fog. A résztvevőket telefonon kérdezték meg az első 7 posztoperatív napon több eredménymérőre, beleértve a legrosszabb (maximális) fájdalmat az előző 24 órából, a 0-10-es Numerikus Értékelési Skála szerint mérve. Ezen 3 fájdalomszám átlagát számították ki minden résztvevőre, és az átlagos (SD) fájdalomintenzitás 4,0 (3,0) volt. ≥2-t használunk az NRS-en a legkisebb klinikailag fontos változásként akut fájdalomban egyéneknél [Farrar JT, et al. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406-411]. Azonban a klinikailag releváns különbségek két kezelési csoport között általában kisebbek, mint egyéni betegeknél [Dworkin RH, et al. PAIN 2009; 146: 238-244 és Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395-400]. Ezért 1,6 különbséget használunk az NRS-en a legkisebb klinikailag fontos különbségként a két kezelési csoport között, amely 110 összes résztvevő mintanagyságot igényel 5%-os szignifikanciaszinttel (alfa) és 80%-os erővel (1-béta). Az eredményeloszlás növekvő variabilitásának figyelembevételéhez további 10 résztvevőt veszünk fel, összesen 120 résztvevőt, akiket összehasonlítanak a 30 történelmi kontrollal (https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx). Megjegyzendő, hogy minden összehasonlítás a kezelési csoportok között medián (IQR) értékeket használ.

Statisztikai elemzési terv. Összesen 120 egyén szükséges az elemzéshez; azonban további 30 résztvevőt vehetnek fel a fő eredménymérő hiányzó résztvevőinek figyelembevételére (pl. kiesők, követés elvesztése). Ezért legfeljebb 150 résztvevő felvételét kérik. A randomizált csoportok alapvonali jellemzőit összefoglalják átlagokkal, szórásokkal és kvartilisekkel. A csoportok közötti egyensúlyt a Schober (2018) által leírt megközelítés szerint értékelik. Konkrétan standardizált különbségeket számítanak ki Cohen d-vel, ahol az átlagok vagy arányok különbségét osztják a poololt szórásbecslésekkel. Bármely kulcsváltozót (életkor, nem, magasság, súly, BMI, és sebészi eljárás) magas abszolút standardizált különbséggel megjegyeznek és bevonnak egy érzékenységi elemzésbe általánosított lineáris modellel (pl. lineáris regresszió fájdalomsúlyosság NRS-re vagy logisztikus regresszió előfordulási arányokra) a kezelési hatás becsléséhez a kiegyensúlyozatlan kovariáns(ok)ra korrigálva. Ha kulcsmodell feltételezések sérülnek (pl. homoszkedaszticitás vagy Gauss eloszlás lineáris modelleknél), adattranszformációkat és/vagy alternatív általánosított lineáris modelleket alkalmaznak megfelelően. A hiányzó adatok elhanyagolhatóak várhatóak. Váratlan hiányzó adatok esetén lánc egyenletek szerinti többszörös imputációt alkalmaznak (Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software, 45(3), 1-67) a kezelési hatások becsléséhez a véletlenszerű hiányzás feltételezése mellett. Az imputációs modell kimerítően figyelembe veszi az összes mért alapvonali kovariánst és longitudinális megfigyeléseket annak maximalizálására, hogy a véletlenszerű hiányzás feltételezése teljesüljön.

Az elsődleges analitikai megközelítés egy nem korrigált kétmintás Mann-Whitney U teszt lesz minden résztvevő legrosszabb napi NRS medián értékére, amelyet a posztoperatív 1., 2. és 3. napon gyűjtöttek (mind az aktív kezelés, mind a történelmi kontrollok). Ha bármely kulcsváltozó kiegyensúlyozatlan az alapvonallal, lineáris regressziós modellt, vagy megfelelő általánosított lineáris modellt alkalmaznak ezen változókra korrigálva. A p-értéket és 95%-os konfidenciaintervallumot szolgáltatják a becsült csoportkülönbséghez az átlagos napi NRS-ben. P<0,05 lesz statisztikailag szignifikáns az elsődleges eredményhez.

A folytonos végpontokat ugyanazzal a megközelítéssel elemezik, mint az elsődleges végpontot. A bináris végpontokat Fisher pontos próbával elemezik két arányra, vagy logisztikus regresszióval kulcskérdésű alapvonali változók egyensúlytalansága esetén. Az ordinális végpontokat Armitage trend tesztel elemezik, vagy kumulatív link regressziós modellel, ha indokolt. A kulcsfontosságú másodlagos eredményeket soros kapuzási eljárással teszteljük. Nominális 95%-os konfidenciaintervallumokat szolgáltatnak a másodlagos elemzésekhez.

Vizsgálatszintű I. típusú hiba kontroll. Soros kapuzási eljárást használunk a vizsgálatszintű I. típusú hiba 0,05-en való tartására [Mascha EJ, Turan A: Joint hypothesis testing and gatekeeping procedures for studies with multiple endpoints. Anesth Analg 2012; 114: 1304-17]. Ehhez az eljáráshoz ezért előre rangsoroltuk (a priori) a vizsgálati eredményeket (lásd alábbi táblázat). Az elemzés ebben a sorrendben halad, és a tesztelés minden „kapun” keresztül halad a következő halmazhoz, ha és csak ha az aktuális halmaz eredménye szignifikáns. Az egyes halmazok szignifikanciaszintje 0,05 lesz, megszorozva a korábbi halmazok nem szignifikáns eredményeinek kumulatív büntetésével (azaz „elutasítási nyereségi tényező” egyenlő az előző halmazok szignifikáns tesztek arányának kumulatív szorzatával). A kapuzáshoz a megfelelő kétoldali alfa szintet 0,05-öt használjuk, mivel minden halmaz kétoldali teszteket tartalmaz. A kezelési hatásokat egyéni időpontokban is értékelik a megelőző kapuzási eredményektől függetlenül, és nem alkalmaznak más korrekciókat a többszörös tesztelésre:

1. Maximális NRS értékelése a posztoperatív 2. napon
2. Átlagos NRS értékelése a posztoperatív 2. napon
3. Rövid Fájdalom Kérdőív interferencia alskála a posztoperatív 2. napon
4. Az egyes csoportok százalékos aránya, akik teljesen elkerülik a felgyógyító szoba utáni mérsékelt fájdalmat (NRS>3)
5. Az egyes csoportok százalékos aránya, akik teljesen elkerülik a felgyógyító szoba utáni súlyos fájdalmat (NRS>6)
6. Az egyes csoportok százalékos aránya, akik teljesen elkerülik a felgyógyító szoba utáni opioidfogyasztást
7. Maximális NRS értékelése a posztoperatív 1. napon
8. Átlagos NRS értékelése a posztoperatív 1. napon
9. Maximális NRS értékelése a posztoperatív 3. napon
10. Átlagos NRS értékelése a posztoperatív 3. napon
11. Kumulatív opioidfogyasztás a felgyógyító szoba elbocsátásától a posztoperatív 3. napig
12. Krónikus fájdalom előfordulása 6 hónap után értékelve

További másodlagos eredmények (nincs korrekció többszörös összehasonlításokra):

1. Műtét időtartama
2. Maximális NRS értékelése a posztoperatív 4-7. napok mindegyikén
3. Átlagos napi NRS értékelése a posztoperatív 4-7. napok mindegyikén
4. Legkevesebb NRS értékelése a posztoperatív 2. napon
5. Jelenlegi NRS értékelése a posztoperatív 2. napon
6. Napi opioidfogyasztás a posztoperatív 1-7. napok mindegyikén
7. Ébredések alvásból sebészi fájdalom miatt a posztoperatív 0-6. esték mindegyikén
8. Kórházból történő elbocsátás a posztoperatív 1. napon vagy később
9. Káros események

A vizsgálat befejezése után az eredményeket elektronikusan postázzák minden felvett résztvevőnek írott formában, nem szakmai (pl. „laikus”) nyelven.