Сузетригин для немастэктомической операции на молочной железе

После получения письменного информированного согласия мы соберем базовые антропометрические данные (например, возраст, пол, рост и вес). У лиц детородного возраста образец мочи будет собран до любых вмешательств исследования для подтверждения отсутствия беременности (это стандартная процедура для всех хирургических пациентов).

Служба исследований лекарственных препаратов Калифорнийского университета в Сан-Диего (UC San Diego Investigational Drug Service) распределит исследуемый препарат (сузетригин) исследователям (7 таблеток сузетригина по 50 мг каждая), маркированные с указанием соответствующей дозировки. Первая доза исследуемого препарата (2 таблетки = 100 мг) будет введена предоперационно: 2 таблетки участнику. Кроме того, всем участникам будет назначен пероральный ацетаминофен (975-1000 мг) в соответствии со стандартом медицинской помощи.

Паравертебральные блокады нервов (стандарт медицинской помощи). Всем субъектам будет установлен периферический внутривенный (ВВ) катетер, применены стандартные неинвазивные мониторы, и кислород будет подаваться через лицевую маску. Место(а) паравертебральной блокады будет очищено глюконатом хлоргексидина и изопропиловым спиртом. Внутривенная седация/аналгезия мидазоламом и/или фентанилом будет титрована для комфорта пациента, как это принято при проведении периферических нервных блокад. Низкочастотный криволинейный ультразвуковой датчик (6-2 МГц) будет использоваться для идентификации поперечных отростков T1-T5 и паравертебральных пространств. Целевые нервы будут визуализированы с помощью ультразвука в поперечном (короткоосевом) сечении, и под датчиком будет создана кожная папула местного анестетика для анестезии кожи, а затем тракт к цели. Игла Туохи 20G будет введена в соответствующую плоскость/пространство под прямой ультразвуковой навигацией через парасагиттальный доступ в плоскости. Местный анестетик (0.5% ропивакаин) с эпинефрином 1:400 000 будет введен на соответствующих уровнях после отрицательной аспирации (20 мл для односторонней операции, 16 мл на каждой стороне для двусторонней операции). Будет выполнена двухуровневая техника инъекции: T2 и T4 для операций, включающих работу в подмышечной области, или T3 и T5 для операций, не включающих работу в подмышечной области. Блокады будут считаться успешными, если в течение 30 минут субъект испытывает снижение чувствительности к холоду на уровне ипсилатерального четвертого грудного дерматома на уровне передней подмышечной линии. Для субъектов, подвергающихся двустороннему хирургическому вмешательству, блокады по тому же протоколу будут проведены на контралатеральной стороне.

Интраоперационное и послеоперационное ведение. Операция будет выполнена под общей анестезией комбинацией ингаляционных и внутривенных анестетиков. Интраоперационный фентанил будет вводиться на усмотрение маскированной анестезиологической бригады на основе сердечно-сосудистой реакции на ноцицептивные стимулы, и общее использование фентанила будет зафиксировано. Субъекты будут экстубированы, переведены в палату пробуждения (PACU) и приняты медсестрой, не знающей о назначении группы лечения. Будет использован стандартный алгоритм назначения опиоидов в PACU, который включает: 1) внутривенный фентанил 25 мкг при оценке боли по Числовой Рейтинговой Шкале (ЧРШ) менее 5, 2) внутривенный фентанил 50 мкг при ЧРШ 5 или более, 3) внутривенный гидроморфон 0.5 мг при ЧРШ 5 или более, если фентанил признан неэффективным, и 4) оксикодон 5 мг при ЧРШ от 4 до 6, если пациент может принимать пероральные препараты. Редко, когда пациентам с паравертебральной блокадой требуются какие-либо анальгетики в PACU. Участникам и их сопровождающим будет разъяснен протокол исследования, после чего они будут выписаны домой с 5 таблетками исследуемого препарата (сузетригин 50 мг), рецептом на оксикодон для купирования боли и письменными инструкциями. Участникам будет предписано принимать по 1 таблетке каждые 12 часов после начальной дозы до вечера 2-го послеоперационного дня. Им будет предписано избегать пищи или напитков, содержащих грейпфрут, до 4-го послеоперационного дня (противопоказано с сузетригином).

Группа сравнения. Собранные данные будут сравниваться с данными участников исследования из двух ранее завершенных рандомизированных контролируемых испытаний, в которых половина всех участников получала плацебо/фиктивное вмешательство. Таким образом, исторические контрольные группы получали только стандартные анальгетики Калифорнийского университета в Сан-Диего и никакого исследуемого вмешательства:

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. Чрескожная аурокулярная нейромодуляция для лечения боли после амбулаторной операции на молочной железе: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое пилотное исследование. Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. Носимый, неинвазивный, импульсный коротковолновый (радиочастотный) метод для послеоперационной аналгезии: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое пилотное исследование. Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

Измерения исходов. Мы выбрали показатели исходов, которые обладают установленной надежностью и валидностью, с минимальным межэкспертным расхождением, и рекомендованы для клинических испытаний боли консенсусным заявлением Инициативы по методам, измерениям и оценке боли в клинических испытаниях (IMMPACT). Медиана максимальных («наихудших») оценок боли за 1-3 послеоперационные дни, измеренных с помощью Числовой Рейтинговой Шкалы (ЧРШ) 0-10. Сбор данных будет проводиться ежедневными телефонными звонками на 1, 2, 3, 4, 5 и 7 послеоперационные дни, а также на 6-й месяц. Главный исследователь достиг более 97% участников в аналогичных исследованиях, связанных с операциями на молочной железе, за последние 2 десятилетия [1-9]. Во время звонков на 1-3 послеоперационные дни будет подтверждаться дозировка участников предыдущей ночью, и участникам будут напоминать принять следующую дозу вечером 1-го и 2-го послеоперационных дней.

Каждый раз при применении опросника участникам будет предписано отвечать за предыдущие 24 часа. Исключением будет День 1, потому что в эти моменты времени интерес представляет опыт участников после выписки из палаты пробуждения. Только в этот день участникам будет предписано отвечать за период времени с момента их выписки из палаты пробуждения.

Мы будем регистрировать базовые антропометрические характеристики (например, возраст, биологический пол, рост и вес), хирургические характеристики (например, продолжительность операции) и отклонения от протокола / нежелательные явления.

Весь сбор данных после дня вмешательства (послеоперационный день 0) будет осуществляться по телефону из Калифорнийского университета в Сан-Диего исследователями, руководителем программы и/или координаторами исследований, специально обученными применению этих инструментов, что минимизирует межэкспертное расхождение. Каждый телефонный звонок для сбора данных будет занимать примерно 5 минут.

В дополнение к исходам, описанным ниже, мы будем регистрировать пробуждения из-за боли при каждом телефонном звонке для сбора данных.

Гипотеза 1: После операции на молочной железе аналгезия улучшится в первые 3 послеоперационных дня при добавлении сузетригина к текущим стандартным анальгетикам (измеряется с помощью Числовой Рейтинговой Шкалы). Текущая/настоящая, наихудшая, наименьшая и средняя хирургическая боль будут оцениваться с помощью ЧРШ как часть Краткого опросника боли (BPI) на 2-й послеоперационный день, при этом оценки «наихудшей» (максимальной) и «средней» боли будут собираться на 1, 2, 3, 4 и 7 послеоперационные дни, а также на 6-й месяц. Основной конечной точкой является медиана максимальных («наихудших») оценок боли за 1-3 послеоперационные дни, измеренных с помощью Числовой Рейтинговой Шкалы (ЧРШ) 0-10. ЧРШ — это высокочувствительная мера интенсивности боли с числами от 0 до 10, где 0 соответствует отсутствию боли, а 10 — самой сильной боли, которую можно представить. ЧРШ доказала свою валидность и надежность в различных болевых состояниях и после аналгетических вмешательств. Кроме того, оценки ЧРШ хорошо коррелируют с другими мерами интенсивности боли и демонстрируют высокую надежность при повторном тестировании в хронических ноцицептивных и нейропатических болевых состояниях. Эти характеристики ЧРШ привели к недавним консенсусным рекомендациям IMMPACT по использованию 10-балльной ЧРШ интенсивности боли для болевых испытаний.

Гипотеза 2: После операции на молочной железе потребление опиоидов снизится в первые 3 послеоперационных дня при добавлении сузетригина к текущим стандартным анальгетикам (измеряется в эквивалентах оксикодона). Потребление опиоидных анальгетиков будет регистрироваться во всех временных точках (Таблица 1 выше), при этом вторичным показателем исхода будет процент каждой группы, полностью избежавшей потребления опиоидов после палаты пробуждения. Также будет оценено кумулятивное потребление опиоидов с момента выписки до 3-го послеоперационного дня. Ежедневное потребление опиоидов двумя группами лечения также будет сравниваться во всех временных точках. Хотя мы будем собирать эту информацию, потребление опиоидов после разрешения паравертебральной блокады было крайне низким в исторических контрольных группах, поэтому мы не ожидаем выявления превосходства при вмешательстве. Сравнения потребления опиоидов, следовательно, будут размещены ниже в протоколе последовательного контроля (см. статистический раздел).

Гипотеза 3: После операции на молочной железе влияние боли на физическое и эмоциональное функционирование снизится на 2-й послеоперационный день при добавлении сузетригина к текущим стандартным анальгетикам (измеряется с помощью шкалы интерференции Краткого опросника боли). Хорошо известно, что «боль — это сложный, многомерный, сенсорный и эмоциональный опыт, который индивидуально воспринимается и описывается многими различными способами». Это наблюдение привело к консенсусным рекомендациям о том, что «несколько основных областей и связанных с ними мер должны рассматриваться в испытаниях лечения боли», которые «охватывают более широкий опыт боли с течением времени и ее влияние на функционирование и качество жизни». Поэтому предлагаемое испытание будет включать BPI, инструмент, который включает — помимо шкал интенсивности боли — семь показателей, оценивающих влияние боли на физическое и эмоциональное функционирование, такое как сон, отношения с другими и удовольствие от жизни. Именно эта 7-вопросная Шкала интерференции будет использоваться специально для Гипотезы 3. BPI использовался и валидирован в бесчисленных клинических исследованиях, связанных с болью. Этот инструмент связан с минимальной нагрузкой на субъекта и легко интерпретируется участниками всех возрастов и уровней образования. Он обладает высокой надежностью при повторном тестировании и хорошо коррелирует с гораздо более длинными опросниками, включая меры МакГилла и EuroQol. Вторичными показателями исхода, представляющими наибольший интерес после боли и потребления опиоидов, будут Шкала интерференции (0-70), зафиксированная на День 2.

Гипотеза 4: После операции на молочной железе хроническая боль снизится через 6 месяцев (измеряется с помощью Числовой Рейтинговой Шкалы). Острая боль может перейти в хроническую послеоперационную боль (персистирующую послеоперационную боль). Одним из лучших предикторов хронической боли является уровень острой боли. Поэтому предполагается — хотя еще не доказано — что улучшение аналгезии в непосредственном послеоперационном периоде может снизить частоту и тяжесть хронической боли.

Расчет размера выборки. 120 проанализированных участников. Это будет исследование превосходства с использованием пациентов из двух предыдущих клинических испытаний Главного исследователя, которые включали ту же популяцию пациентов, для определения размера выборки. Эти предыдущие участники были рандомизированы для получения фиктивного вмешательства и, следовательно, получали только паравертебральную блокаду, плановый ацетаминофен 975 мг 4 раза в день и оксикодон 5 мг по требованию при боли, как и группа стандартного лечения в предлагаемом испытании. Участники опрашивались по телефону в первые 7 послеоперационных дней по нескольким показателям исходов, включая их наихудшую (максимальную) боль за предыдущие 24 часа, измеренную с помощью Числовой Рейтинговой Шкалы 0-10. Среднее значение этих 3 оценок боли было рассчитано для каждого участника, и средняя (СО) интенсивность боли составила 4.0 (3.0). Мы будем использовать ≥ 2 по ЧРШ как минимальное клинически значимое изменение острой боли для индивидуумов [Farrar JT, et al. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406-411]. Однако клинически значимые различия между двумя группами лечения обычно меньше, чем для отдельных пациентов [Dworkin RH, et al. PAIN 2009; 146: 238-244 и Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395-400]. Поэтому мы будем использовать разницу в 1.6 по ЧРШ как минимальное клинически значимое различие между двумя группами лечения, что потребует общего размера выборки в 110 участников при уровне значимости (альфа) 5% и мощности (1-бета) 80%. Чтобы учесть увеличенную вариабельность в распределении исходов, мы включим дополнительно 10 участников, всего 120 участников, которые будут сравниваться с 30 историческими контрольными группами (https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx). Стоит отметить, что все сравнения между группами лечения будут использовать медианные значения (межквартильный размах).

План статистического анализа. Всего требуется 120 индивидуумов для анализа; однако может быть включено дополнительно 30 для учета участников, у которых отсутствует основной показатель исхода (например, выбывшие, потерянные для наблюдения). Поэтому мы запрашиваем максимальное количество участников для включения — 150. Базовые характеристики рандомизированных групп будут суммированы с помощью средних значений, стандартных отклонений и квартилей. Баланс между группами будет оценен в соответствии с подходом, описанным Schober (2018). А именно, стандартизированные различия будут рассчитаны с использованием d Коэна, где разница в средних или пропорциях делится на объединенные оценки стандартного отклонения. Любые ключевые переменные (возраст, пол, рост, вес, ИМТ и хирургическая процедура) с высоким абсолютным стандартизированным различием будут отмечены и включены в анализ чувствительности с обобщенной линейной моделью (например, линейная регрессия для тяжести боли по ЧРШ или логистическая регрессия для частоты встречаемости) для получения оценки эффекта лечения, скорректированной на несбалансированную ковариату(ы). Если ключевые предположения модели нарушены (т.е. гомоскедастичность или нормальное распределение для линейных моделей), будут применены преобразования данных и/или альтернативные обобщенные линейные модели по мере необходимости. Ожидается, что пропущенные данные будут незначительными. В случае неожиданных пропущенных данных будет применено множественное импутирование цепными уравнениями (Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software, 45(3), 1-67) для получения оценок эффектов лечения в предположении случайности пропусков. Модель импутации будет исчерпывающе учитывать все измеренные базовые ковариаты и продольные наблюдения, чтобы максимизировать вероятность выполнения предположения о случайности пропусков.

Основной аналитический подход будет представлять собой нескорректированный двухвыборочный U-критерий Манна-Уитни медианного значения наихудшей ежедневной ЧРШ каждого участника, собранной на 1, 2 и 3 послеоперационные дни (как активное лечение, так и исторические контрольные группы). Если какие-либо ключевые переменные несбалансированы на исходном уровне, будет применена линейная регрессионная модель или соответствующая обобщенная линейная модель с поправкой на эти переменные. Будет предоставлено p-значение и 95% доверительный интервал, связанный с оцененной разницей групп в средней ежедневной ЧРШ. P<0.05 будет считаться статистически значимым для первичного исхода.

Непрерывные конечные точки будут анализироваться тем же подходом, что и первичная конечная точка. Бинарные конечные точки будут анализироваться точным критерием Фишера для двух пропорций или логистической регрессией в случае дисбаланса по ключевым базовым переменным. Порядковые конечные точки будут анализироваться критерием тренда Армитиджа или кумулятивной регрессионной моделью связи по мере необходимости. Мы будем тестировать ключевые вторичные исходы с использованием процедуры последовательного контроля. Для вторичных анализов будут предоставлены номинальные 95% доверительные интервалы.

Контроль ошибки I типа в масштабе исследования. Мы будем использовать процедуру последовательного контроля для контроля ошибки I типа в масштабе исследования на уровне 0.05 [Mascha EJ, Turan A: Joint hypothesis testing and gatekeeping procedures for studies with multiple endpoints. Anesth Analg 2012; 114: 1304-17]. Для этой процедуры мы, следовательно, приоритизировали (априори) исходы исследования (Таблица ниже). Анализ будет проводиться в этом порядке, и тестирование будет переходить через каждый «шлюз» к следующему набору, если и только если исход в текущем наборе достигает значимости. Уровень значимости для каждого набора будет равен 0.05, умноженному на кумулятивный штраф за незначимые результаты в предыдущих наборах (т.е., «фактор усиления отклонения», равный кумулятивному произведению доли значимых тестов в предыдущих наборах). Мы будем использовать соответствующий двусторонний уровень альфа 0.05 для последовательного контроля, так как все наборы включают двусторонние тесты. Эффекты лечения также будут оцениваться в отдельных временных точках независимо от результатов предыдущего последовательного контроля, и никакие другие корректировки для множественности тестирования не будут производиться:

1. Максимальная ЧРШ, оцененная на 2-й послеоперационный день
2. Средняя ЧРШ, оцененная на 2-й послеоперационный день
3. Подшкала интерференции Краткого опросника боли на 2-й послеоперационный день
4. Процент каждой группы, полностью избежавшей умеренной боли после палаты пробуждения (ЧРШ>3)
5. Процент каждой группы, полностью избежавшей сильной боли после палаты пробуждения (ЧРШ>6)
6. Процент каждой группы, полностью избежавшей потребления опиоидов после палаты пробуждения
7. Максимальная ЧРШ, оцененная на 1-й послеоперационный день
8. Средняя ЧРШ, оцененная на 1-й послеоперационный день
9. Максимальная ЧРШ, оцененная на 3-й послеоперационный день
10. Средняя ЧРШ, оцененная на 3-й послеоперационный день
11. Кумулятивное потребление опиоидов после выписки из палаты пробуждения до 3-го послеоперационного дня
12. Частота хронической боли, оцененная через 6 месяцев

Дополнительные вторичные исходы (без поправки на множественные сравнения):

1. Продолжительность операции
2. Максимальная ЧРШ, оцененная на каждый из 4-7 послеоперационных дней
3. Средняя ежедневная ЧРШ, оцененная на каждый из 4-7 послеоперационных дней
4. Наименьшая ЧРШ, оцененная на 2-й послеоперационный день
5. Текущая ЧРШ, оцененная на 2-й послеоперационный день
6. Ежедневное потребление опиоидов на каждый из 1-7 послеоперационных дней
7. Пробуждения от сна из-за хирургической боли на каждый из послеоперационных вечеров 0-6
8. Выписка из больницы на 1-й послеоперационный день или позже
9. Нежелательные явления

После завершения исследования результаты будут отправлены по электронной почте всем включенным участникам в письменной форме с использованием нетехнического (например, «обывательского») языка.