Suzetrigin til ikke-mastektomi brystkirurgi

Efter skriftlig, informeret samtykke vil vi indsamle baseline antropomorfe oplysninger (f.eks. alder, køn, højde og vægt). For individer med barnalderpotentiale vil en urinprøve blive indsamlet før nogen studieinterventioner for at bekræfte en ikke-gravid tilstand (dette er standardprocedure for alle kirurgiske patienter).

UC San Diego Investigational Drug Service vil distribuere studiemedicinen (suzetrigin) til forskerne (7 suzetrigintabletter, hver på 50 mg) og mærket med den passende dosering. Den første dosis af studiemedicin (2 tabletter = 100 mg) vil blive givet præoperativt: 2 tabletter til deltageren. Desuden vil alle deltagere få oral acetaminophen (975-1000 mg) i henhold til vores standardpleje.

Paravertebrale nerveblokade (standardpleje). Alle forsøgspersoner får indsat en perifer intravenøs (IV) kateter, standard ikke-invasive monitorer anvendt og ilt leveret via ansigtsmaske. Paravertebrale nerveblokade-sted(er) vil blive renset med chlorhexidingluconat og isopropylalkohol. Intravenøs sedation/analgesi med midazolam og/eller fentanyl vil blive titreret for patientens komfort, som er standard for perifer nerveblokadeadministration. En lavfrekvent kurvelineær ultralydstransducer (6-2 MHz) vil blive brugt til at identificere T1 gennem T5 tværgående processer og paravertebrale rum. Målnerverne vil blive visualiseret med ultralyd ved hjælp af et tværgående tværsnits (kort akse) syn og en hudvæk af lokalbedøvelse vil blive rejst inferior til transducen for at bedøve huden og derefter sporet mod målet. En 20-gauge Tuohy-nål vil blive indsat i det passende plan/rum under direkte ultralydvejledning via en in-plane parasagittal tilgang. Lokalbedøvelse (0,5% ropivacain) med 1:400.000 epinefrin vil blive injiceret på de passende niveauer efter negativ aspiration (20 mL for unilateral kirurgi, 16 mL på hver side for bilateral kirurgi). En to-niveau injektionsteknik vil blive udført: T2 og T4 for kirurgier, der involverer aksillært arbejde eller T3 og T5 for kirurgier, der ikke involverer aksillært arbejde. Blokader vil blive betragtet som succesfulde, hvis forsøgspersonen inden for 30 min oplever nedsat følelse til kold temperatur over niveauet af den ipsilaterale fjerde thorakale dermatom på niveauet af den anteriore aksillære linje. For forsøgspersoner, der gennemgår en bilateral kirurgisk procedure, vil blokader ved hjælp af den samme protokol blive administreret på den kontralaterale side.

Intraoperativ og postoperativ håndtering. Kirurgi vil blive udført under generel anæstesi med en kombination af inhalerede og intravenøse anæstetika. Intraoperativ fentanyl vil blive administreret efter den maskerede anæstesiteams skøn baseret på kardiovaskulær responsivitet til skadelige stimuli, og totalt fentanylforbrug vil blive registreret. Forsøgspersoner vil blive ekstuberet, taget til postanæstesiaplejeenheden (PACU) og modtaget af en sygeplejerske maskeret for behandlingsgruppetildeling. En standard PACU-opioid-algoritme vil blive brugt, som involverer: 1) intravenøs fentanyl 25 µg for Numeric Rating Scale (NRS) smertevurderinger under 5, 2) intravenøs fentanyl 50 µg for NRS på 5 eller højere, 3) intravenøs hydromorphone 0,5 mg for NRS på 5 eller højere, hvis fentanyl anses for ineffektiv, og 4) oxycodon 5 mg for NRS fra 4 til 6, hvis i stand til at tolerere oral medicin. Det er sjældent, at patienter med en paravertebral nerveblokade kræver nogen analgetika i PACU. Deltagere og deres omsorgspersoner vil få gennemgået studieprotokollen med dem og derefter blive udskrevet hjem med 5 tabletter af studiemedicin (suzetrigin 50 mg), en recept på rednings-oxycodon og skriftlige instruktioner. Deltagere vil blive instrueret i at tage 1 tablet hver 12. time efter den indledende dosis gennem aftenen på postoperativ dag 2. De vil blive instrueret i at undgå mad eller drikke indeholdende grapefrugt indtil postoperativ dag 4 (kontraindiceret med suzetrigin).

Sammenligningsgruppe. De indsamlede data vil blive sammenlignet med studiedeltagere fra to tidligere afsluttede randomiserede, kontrollerede forsøg, hvor halvdelen af alle deltagere modtog en placebo/sham-intervention. Derfor modtog de historiske kontroller alle UC San Diegos standardanalgetika og ingen undersøgelsesintervention:

Ilfeld BM, Abramson WB, Said ET, Sztain JF, Finneran JJ, Griggs JL, Abdullah B, Jensen EJ, Schaar A, Wallace AM. Percutaneous auricular neuromodulation to treat pain after ambulatory breast surgery: A randomized, double-masked, sham-controlled pilot study. Can J Pain 2025; 9: 2521117 PMID 40657450

Ilfeld BM, Finneran JJ, Said ET, Ball ST, Wallace AM, Broderick RC, Sandler BJ, Doucet JJ, Hu SR, Cha BJ, Narayana Murthy A, Abdullah B. Wearable, noninvasive, pulsed shortwave (radiofrequency) therapy for postoperative analgesia: A randomized, double-masked, sham-controlled pilot study. Pain Pract 2025; 25: e70007 PMID: 39829429

Resultatmålinger. Vi har valgt resultatmål, der har etableret pålidelighed og validitet, med minimal inter-rater uenighed, og som anbefales til smertekliniske forsøg af Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) konsensuserklæring. Medianværdi af de maksimale ("værste") smertevurderinger fra postoperativ dag 1-3 målt med 0-10 Numeric Rating Scale (NRS). Dataindsamling vil blive udført ved daglige telefonopkald på postoperativ dag 1, 2, 3, 4, 5 og 7, samt måned 6. Principal Investigator har nået over 97% af deltagerne i lignende studier, der involverer brystkirurgi over de foregående 2 årtier [1-9]. Under opkaldene på postoperativ dag 1-3 vil deltagernes dosering den foregående aften blive bekræftet, og deltagere påmindet om at tage deres næste dosis aftenen på postoperativ dag 1 og 2.

Hver gang spørgeskemaet anvendes, vil deltagere blive instrueret i at svare for de foregående 24 timer. Undtagelsen vil være på Dag 1, fordi der på disse tidspunkter er interesse i deltagernes oplevelser efter udskrivning fra genopretningsrummet. Kun denne dag vil deltagere blive instrueret i at svare for tidsperioden siden de blev udskrevet fra genopretningsrummet.

Vi vil registrere grundlæggende antropomorfe karakteristika (f.eks. alder, fysiologisk køn, højde og vægt), kirurgiske karakteristika (f.eks. kirurgisk varighed) og protokolaftygelser / bivirkninger.

Al dataindsamling efter interventionsdagen (postoperativ dag 0) vil blive indsamlet pr. telefon fra University of California San Diego af forskerne, Program Manager og/eller forskningskoordinatorer specifikt trænet i disse instrumenters anvendelse, hvilket minimerer inter-rater uenighed. Hvert dataindsamlings telefonopkald vil kræve cirka 5 minutter.

Ud over resultaterne beskrevet nedenfor, vil vi registrere opvågninger på grund af smerte ved hvert dataindsamlings telefonopkald.

Hypotese 1: Efter brystkirurgi vil analgesi blive forbedret i de første 3 postoperativer dage med suzetrigin tilføjet til de nuværende standardplejeanalgetika (målt med Numeric Rating Scale). Nuværende/present, værste, mindste og gennemsnitlige kirurgiske smerter vil blive vurderet ved hjælp af NRS som en del af BPI (kort form) på postoperativ dag 2, med "værste" (maksimale) og "gennemsnitlige" smertevurderinger indsamlet på postoperativ dag 1, 2, 3, 4 og 7 samt Måned 6. Det udpegede primære slutpunkt er medianværdien af de maksimale ("værste") smertevurderinger fra postoperativ dag 1-3 målt med 0-10 Numeric Rating Scale (NRS). NRS er et højtfølsomt mål for smerteintensitet med tal fra 0 til 10, nul svarende til ingen smerter og 10 svarende til de værste foreståelige smerter. NRS har vist sig at være et validt og pålideligt mål i flere smertertilstande og efter analgetiske interventioner. Desuden korrelerer NRS-scorer godt med andre mål for smerteintensitet og demonstrerer høj test-retest pålidelighed i kroniske nociceptive og neuropatiske smertertilstande. Disse NRS-karakteristika førte til nylige IMMPACT konsensusanbefalinger for brug af 10-punkts NRS af smerteintensitet til smerteforsøg.

Hypotese 2: Efter brystkirurgi vil opioidforbrug blive reduceret i de første 3 postoperativer dage med suzetrigin tilføjet til de nuværende standardplejeanalgetika (målt i oxycodonækvivalenter). Opioidanalgetisk forbrug vil blive registreret på alle tidspunkter (Tabel 1 ovenfor), med et sekundært resultatmål værende procentdelen af hver gruppe, der helt undgår post-genopretningsrum opioidforbrug. Kumulativt opioidforbrug fra udskrivning gennem postoperativ dag 3 vil også blive vurderet. De to behandlingsgruppers daglige opioidforbrug vil også blive sammenlignet på alle tidspunkter. Mens vi vil indsamle disse oplysninger, har opioidforbrug efter opløsning af den paravertebrale nerveblokade været ekstremt lavt i historiske kontroller, så vi forventer ikke at identificere overlegenhed med interventionen. Opioidforbrugssammenligninger vil derfor blive placeret lavere i gatekeeping-protokollen (se statistisk afsnit).

Hypotese 3: Efter brystkirurgi vil smerternes indblanding i fysisk og følelsesmæssig funktion blive reduceret på postoperativ dag 2 med suzetrigin tilføjet til de nuværende standardplejeanalgetika (målt med Brief Pain Inventory interference skala). Det er velkendt, at "smerte er en kompleks, multidimensionel, sensorisk og følelsesmæssig oplevelse, der individuelt opfattes og beskrives på mange forskellige måder." Denne observation har ført til konsensusanbefalinger om, at "flere kernedomæner og relaterede mål overvejes i smertebehandlingsforsøg," der "tapper ind i en bredere oplevelse af smerte over tid og dens indvirkning på funktion og livskvalitet." Derfor vil det foreslåede forsøg inkludere BPI, et instrument, der inkluderer - udover smerteintensitetskalaer - syv målinger, der evaluerer smerternes indblanding i fysisk og følelsesmæssig funktion, såsom søvn, forhold til andre og livsglæde. Det er denne 7-spørgsmåls Interference Scale, der specifikt vil blive brugt til Hypotese 3. BPI er blevet brugt og valideret i utallige kliniske smerterelaterede studier. Dette instrument er forbundet med minimal subjektbyrde og er let fortolket af deltagere i alle aldre og uddannelsesniveauer. Det har høj test-retest pålidelighed og korrelerer godt med meget længere spørgeskemaer, inklusive McGill-målinger og EuroQol. De sekundære resultatmål af størst interesse efter smerter og opioidforbrug vil være Interference Scale (0-70) registreret på Dag 2.

Hypotese 4: Efter brystkirurgi vil kroniske smerter blive reduceret efter 6 måneder (målt med Numeric Rating Scale). Akut smerte kan overgå til kronisk postoperativ smerte (vedvarende postkirurgisk smerte). En af de bedste prædiktorer for kronisk smerte er niveauet af akut smerte. Det er derfor hypotetiseret - omend endnu ikke bevist - at forbedring af analgesi i den umiddelbare postoperative periode kan reducere incidens og alvorlighed af kronisk smerte.

Stikprøvestørrelsesestimation. 120 analyserede deltagere. Dette vil være et overlegenhedsstudie, der bruger patienter fra to af Principal Investigator's tidligere kliniske forsøg, der rekrutterede den samme patientpopulation, til at bestemme stikprøvestørrelsen. Disse tidligere deltagere blev randomiseret til at modtage sham-interventionen og som derfor udelukkende modtog en paravertebral nerveblokade, planlagt acetaminophen 975mg QID og oxycodon 5 mg prn smerter, som standardplejegruppen i det foreslåede forsøg vil gøre. Deltagere blev spurgt pr. telefon de første 7 postoperativer dage for flere resultatmål, inklusive deres værste (maksimale) smerter fra de foregående 24 timer målt ved hjælp af 0-10 Numeric Rating Scale. Gennemsnittet af disse 3 smertevurderinger blev beregnet for hver deltager, og gennemsnits (SD) smerteintensiteten var 4,0 (3,0). Vi vil bruge ≥ 2 på NRS som den mindste klinisk vigtige ændring i akut smerte for individer [Farrar JT, et al. J Pain Sympt Manag 2003; 25: 406-411]. Imidlertid er klinisk relevante forskelle mellem to behandlingsgrupper normalt mindre end for individuelle patienter [Dworkin RH, et al. PAIN 2009; 146: 238-244 og Ilfeld BI. Reg Anesth Pain Med 2022; 47: 395-400]. Derfor vil vi bruge en forskel på 1,6 på NRS som den mindste klinisk vigtige forskel mellem de to behandlingsgrupper, hvilket vil kræve en stikprøvestørrelse på 110 samlede deltagere ved hjælp af et signifikansniveau (alfa) på 5% og styrke (1-beta) på 80%. For at tage højde for øget variabilitet i resultatfordelingen vil vi rekruttere 10 yderligere deltagere for i alt 120 deltagere, der vil blive sammenlignet med de 30 historiske kontroller (https://clincalc.com/Stats/SampleSize.aspx). Bemærk, at alle sammenligninger mellem behandlingsgrupper vil bruge median (IQR) værdier.

Statistisk analyseplan. I alt kræves 120 individer til analyse; dog kan yderligere 30 blive rekrutteret for at tage højde for deltagere, der mangler det primære resultatmål (f.eks. frafald, tabt til opfølgning). Vi anmoder derfor om maksimalt 150 deltagere bliver rekrutteret. Baselinekarakteristika for de randomiserede grupper vil blive opsummeret med middelværdier, standardafvigelser og kvartiler. Balance mellem grupper vil blive vurderet efter tilgangen beskrevet af Schober (2018). Specifikt vil standardiserede forskelle blive beregnet ved hjælp af Cohens d, hvor forskellen i middelværdier eller proportioner divideres med de poolede standardafvigelsesestimater. Eventuelle nøglevariabler (alder, køn, højde, vægt, BMI og kirurgisk procedure) med en høj absolut standardiseret forskel vil blive noteret og inkluderet i en følsomhedsanalyse med en generaliseret lineær model (f.eks. lineær regression for smertealvorlighed NRS eller logistisk regression for incidensrater) for at opnå et estimat af behandlingseffekten justeret for den(u)ubalancerede kovariat(er). Hvis nøglemodelantagelser overtrædes (dvs. homoscedasticitet eller Gaussisk fordeling for lineære modeller), vil datatransformationer og/eller alternative generaliserede lineære modeller blive anvendt som passende. Manglende data forventes at være ubetydelige. Ved uventede manglende data vil multiple imputation ved kædede ligninger (Stef van Buuren, Karin Groothuis-Oudshoorn (2011). Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software, 45(3), 1-67) blive anvendt for at opnå estimater af behandlingseffekter under antagelsen af manglende tilfældigt. Imputationsmodellen vil udtømmende overveje alle målte baseline kovariater og longitudinale observationer for at maksimere sandsynligheden for, at antagelsen om manglende tilfældigt opfyldes.

Den primære analytiske tilgang vil være en ujusteret to-udsnit Mann-Whitney U test af medianværdien af hver deltagers værste daglige NRS indsamlet på postoperativ dag 1, 2 og 3 (både aktiv behandling og historiske kontroller). Hvis eventuelle nøglevariabler er ubalancerede ved baseline, vil en lineær regressionsmodel eller passende generaliseret lineær model, der justerer for disse variabler, blive anvendt. P-værdien og 95% konfidensinterval associeret med den estimerede gruppeforskel i gennemsnitlig daglig NRS vil blive leveret. P<0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant for det primære resultat.

Kontinuerte slutpunkter vil blive analyseret med samme tilgang som det primære slutpunkt. Binære slutpunkter vil blive analyseret med Fishers Exact test for to proportioner eller logistisk regression ved ubalance på nøgle baseline variabler. Ordinale slutpunkter vil blive analyseret med Armitage trend test eller kumulativ link regressionsmodel som berettiget. Vi vil teste nøglesekundære resultater ved hjælp af en seriel gatekeeping-procedure. Nominelle 95% konfidensintervaller vil blive leveret for sekundære analyser.

Studieomfattende Type I fejlkontrol. Vi vil bruge en seriel gatekeeping-procedure til at kontrollere den studieomfattende type I fejl ved 0,05 [Mascha EJ, Turan A: Joint hypothesis testing and gatekeeping procedures for studies with multiple endpoints. Anesth Analg 2012; 114: 1304-17]. For denne procedure har vi derfor prioriteret (a priori) studieresultaterne (Tabel nedenfor). Analyse vil fortsætte i den rækkefølge, og testning vil fortsætte gennem hver "gate" til det næste sæt, hvis og kun hvis resultatet i det aktuelle sæt når signifikans. Signifikansniveauet for hvert sæt vil være 0,05 gange en kumulativ straf for ikke-signifikante resultater i foregående sæt (dvs. en "rejection gain factor" lig med det kumulative produkt af andelen af signifikante tests på tværs af de foregående sæt). Vi vil bruge det tilsvarende 2-halet alfaniveau på 0,05 for gatekeeping, da alle sæt involverer 2-halede tests. Behandlingseffekter vil også blive vurderet på individuelle tidspunkter uanset foregående gatekeeping resultater, og ingen andre justeringer vil blive foretaget for testning multiplicitet:

1. Maksimal NRS evalueret på postoperativ dag 2
2. Gennemsnitlig NRS evalueret på postoperativ dag 2
3. Brief Pain Inventory interference subskala på postoperativ dag 2
4. Procentdel af hver gruppe, der helt undgår post-genopretningsrum moderate smerter (NRS>3)
5. Procentdel af hver gruppe, der helt undgår post-genopretningsrum alvorlige smerter (NRS>6)
6. Procentdel af hver gruppe, der helt undgår post-genopretningsrum opioidforbrug
7. Maksimal NRS evalueret på postoperativ dag 1
8. Gennemsnitlig NRS evalueret på postoperativ dag 1
9. Maksimal NRS evalueret på postoperativ dag 3
10. Gennemsnitlig NRS evalueret på postoperativ dag 3
11. Kumulativt opioidforbrug efter genopretningsrum udskrivning gennem postoperativ dag 3
12. Incidens af kronisk smerte evalueret efter 6 måneder

Yderligere sekundære resultater (ingen justering for multiple sammenligninger):

1. Kirurgisk varighed
2. Maksimal NRS evalueret på hver af postoperativ dag 4-7
3. Gennemsnitlig daglig NRS evalueret på hver af postoperativ dag 4-7
4. Mindste NRS evalueret på postoperativ dag 2
5. Nuværende NRS evalueret på postoperativ dag 2
6. Dagligt opioidforbrug på hver af postoperativ dag 1-7
7. Opvågninger fra søvn på grund af kirurgiske smerter på hver af postoperativ aften 0-6
8. Udsendelse fra hospital på postoperativ dag 1 eller højere
9. Bivirkninger

Efter studieafslutning vil resultaterne blive sendt elektronisk til alle rekrutterede deltagere i skriftlig form ved hjælp af ikke-teknisk (f.eks. "lægmands") sprog.