非筋層浸潤性膀胱癌患者を対象としたNDV-01（持続放出性ゲムシタビン・ドセタキセル）の研究 (RESCUE)

コホート1 組み入れ基準：

1. インフォームドコンセント取得時に18歳以上（または研究が実施される管轄区域における法定成人年齢）であること。
2. AUA/SUO基準に基づくIR NMIBC（LGT1腫瘍を除く）の組織学的に確認された診断（無作為化の90日以内）を有すること。
3. 参加者は、すべての研究手順（例：スクリーニングから研究終了までの複数回の膀胱鏡検査、再発/進行評価のためのTURBT）を受ける意思があり、割り当てられた治療（無作為化された群に割り当てられた場合の膀胱内化学療法を含む）を受ける意思がなければならない。
4. 参加者は、IBCGリスク因子を1つ以上有すること：1）多発性腫瘍、2）早期再発（1年以内）、3）頻回の再発（年1回超）、4）腫瘍サイズ（3cm超）、5）過去の導入膀胱内療法の失敗。

5. 無作為化前に乳頭状病変を完全に切除し、スクリーニング膀胱鏡検査で病変の不在が確認されなければならない。スクリーニング膀胱鏡検査での病変視認方法は、参加者ごとに一貫して使用すること（白色光対拡大膀胱鏡法[例：青色光膀胱鏡検査、狭帯域画像]）。

   すべての病理標本は、主に尿路上皮（移行上皮）性であり、20%未満のバリアント組織（例：肉腫様、扁平上皮成分）でなければならない。

6. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0、1、または2であること。

コホート1 除外基準：

1. 組織学的に確認されたステージT1腫瘍。
2. 登録前のいかなる時点において、組織学的に確認されたHR NMIBC（CISを含む）または筋層浸潤性膀胱癌（MIBC）、局所進行性、非切除可能、または転移性尿路上皮癌の診断。
3. 膀胱外（前立腺尿道、尿管、腎盂を含む）に尿路上皮癌を有する、または尿路上皮癌（UC）の主な組織学的バリアントを有する。上部尿路のTa/任意のT1、CISは、研究開始の24ヶ月以上前に完全腎尿管摘除術で治療された場合は許容される。
4. 参加者が前立腺尿道（管状または間質）に腫瘍を有する。
5. コンピュータ断層撮影（CT）/磁気共鳴（MR）尿路造影によるN+および/またはM+。
6. 無作為化の6ヶ月以内、研究治療の計画された初回投与前、または現在調査研究に登録中に、膀胱癌に対する試験的治療を受けた。
7. 現在の診断の3ヶ月以内に補助的導入膀胱内化学療法を受けた。術周囲の単回投与膀胱内化学療法は、施設のガイドラインに従って許容される。
8. 無作為化の3ヶ月以内に、BCGを含む免疫療法による過去の膀胱内治療を受けた。

コホート2 組み入れ基準：

1. コホート2a：BCG不応性NMIBCで膀胱CISを有し、併存する乳頭状Ta/T1腫瘍の有無を問わず、登録時に膀胱摘除術の不適格または選択せず、BCG不応性の基準を満たした後に1または2ラインの治療を受け、最終治療の12ヶ月以内に生検で確認されたCIS疾患を経験した患者：

   • 適切なBCGレジメンは少なくとも2コースのBCGからなり、最初のコース（導入）は少なくとも5/6回の投与を含み、2番目のコースは再導入（少なくとも2/6回の治療）または維持療法（少なくとも2/3回の投与）を含む場合がある。BCGレジメンの適切性は、治験責任医師が治験依頼者と協議して決定する。
   • BCG不応性後の治療には、承認済みまたは開発中の治療が含まれる。
   • 治療後のCISの存在は、スクリーニング時またはスクリーニングの4ヶ月以内（直近の生検後にCIS疾患に対する治療が行われていない場合）に病理学的に文書化または示されなければならない。
   • 組み入れには、BCG不応性疾患（上記の定義による）を有する参加者は、BCG不応性疾患に対して最大2ラインの治療を受け、根治的膀胱摘除術が検討されている者でなければならない。そのような治療には、承認済みまたは開発中の薬剤（例：ペムブロリズマブ、ナドファラゲンフィロデノベック、ノガペンデキンアルファインバキセプト-pmln、クレトスティモゲングレナデノレプベック、デタリモゲンボラプラスミド、TARA-002、ゲムシタビン膀胱内投与システム（INLEXZO®）、ゲムシタビン-ドセタキセル、ゲムシタビン、MMC、またはバルルビシン単剤療法）が含まれる場合がある。参加者は、1または2の一次治療後にHG乳頭状疾患（CISなし）の生検確認された再発を示している。

2. コホート2b：BCG不応性NMIBCで膀胱の乳頭状Ta/T1腫瘍を有し、併存するCISなしで、登録時に膀胱摘除術の不適格または選択せず、BCG不応性状態後の1または2ラインの治療の12ヶ月以内に再発性Ta/T1疾患を経験した患者：

   • 組み入れには、BCG不応性疾患（上記の定義による）を有する参加者は、BCG不応性疾患に対して最大2ラインの治療を受け、根治的膀胱摘除術が検討されている者でなければならない。そのような治療には、承認済みまたは開発中の薬剤（例：ペムブロリズマブ、ナドファラゲンフィロデノベック、ノガペンデキンアルファインバキセプト-pmln、クレトスティモゲングレナデノレプベック、デタリモゲンボラプラスミド、TARA-002、ゲムシタビン膀胱内投与システム（INLEXZO®）、ゲムシタビン-ドセタキセル、ゲムシタビン、MMC、またはバルルビシン単剤療法）が含まれる場合がある。参加者は、1または2の一次治療後にHG乳頭状疾患（CISなし）の生検確認された再発を示している。

すべてのコホート2

1. HG T1を有する参加者は、非浸潤性（Ta以下）または病変なしを示す再TURBT後に適格となる場合がある。元のTURBTまたは再TURBTのいずれかで、筋層固有層が標本中に存在し、関与していないことを確認しなければならない。
2. すべての標本は、主に尿路上皮（移行上皮）癌で、扁平上皮または腺様分化の有無を問わない。純粋な扁平上皮または腺腫瘍は含まれない。10%未満の微小乳頭状組織を有する参加者は含まれる。他のすべてのバリアント組織（例：形質細胞様、小細胞、巣状、栄養膜様バリアント）は含まれない。

コホート2 除外基準：

1. 膀胱外（すなわち尿道、尿管、または腎盂）に尿路上皮癌を有する、またはUCの主な組織学的バリアントを有する。上部尿路のTa/任意のT1、CISは、研究開始の24ヶ月以上前に完全腎尿管摘除術で治療され、再発性疾患の証拠なしと見なされる場合は許容される。

   • 参加者が前立腺尿道（管状または間質）に腫瘍を有する。
   • コンピュータ断層撮影（CT）/磁気共鳴イメージング（MR）尿路造影によるN+および/またはM+。
2. 膀胱の過去のT2/T3尿路上皮癌の病歴。
3. 化学療法薬による併用治療。
4. 登録の3ヶ月以内の膀胱内化学療法（INLEXZO®、ゲムシタビン-ドセタキセルを含む）