En studie av NDV-01 (langtidsvirkende gemcitabin-docetaxel) hos deltakere med ikke-muskelinvasiv blærekreft (RESCUE)

Studien består av to kohorter, beskrevet i de følgende avsnittene.

Kohort 1 (Middels risiko)

Kohort 1 er en randomisert, åpen, parallellgruppe, multikenter, fase 3-studie som vurderer effektiviteten og sikkerheten til NDV-01 sammenlignet med observasjon hos deltakere med histologisk bekreftet IR-NMIBC. Kvalifiserte deltakere må ha IR-NMIBC i henhold til AUA/Society of Urologic Oncology (SUO)-retningslinjene og minst én av følgende risikofaktorer: multiple LG-tumorer (Ta), solitær LG-tumor >3 cm, solitær HG-tumor < 3 cm, tidlig tilbakefall av LG-tumor (<1 år), hyppig tilbakefall (>1 per år), eller tilbakefall etter tidligere intravesikal kjemoterapi. LGT1-tumorer er unntaket. IR-NMIBC-diagnosen som kvalifiserer deltakeren for studien må være innen 90 dager etter randomisering. Alle deltakere i Kohort 1 vil ha gjennomgått TURBT med fullstendig reseksjon av all papillær sykdom og vil være bekreftet sykdomsfrie innen 90 dager før randomisering. Alle innskrevne deltakere vil ha histologisk bekreftet IR-NMIBC.

Et mål på 276 deltakere vil bli randomisert 1:1 (N=138 per arm) til behandling med enten NDV-01 (behandlingsgruppe) eller observasjon (kontrollgruppe). Deltakere vil bli stratifisert basert på 1) lavgradig vs. høygradig sykdom og 2) bruk av perioperativ kjemoterapi (Ja/Nei). Kvalifiserte deltakere bør ha hatt en TURBT eller tumorreseksjon innen 90 dager etter randomisering. TURBT-prosedyren kan inkludere en enkelt dose perioperativ kjemoterapi etter forskerens beslutning og lokal standardbehandling.

Deltakere i behandlingsgruppen vil få NDV-01 instillert i blæren via en urinrørskateter på dag 1 i behandlingsfasen (dvs. start av uke 0) og NDV-01 vil bli administrert annenhver uke i 12 uker, etterfulgt av vedlikeholdsbehandling en gang i måneden i opptil 12 måneder etter dag 1.

Deltakere i kontrollgruppen vil bli observert med cystoskopi, urinsytologi og biopsi (hvis indikert). Deltakere i kontrollgruppen som viser tilbakefall vil få muligheten til å krysse over og motta behandling med NDV-01 innen 12 uker etter sykdomstilbakefall. Deltakere som krysser over vil starte NDV-01-instillasjoner (innen 12 uker etter tilbakefall) på behandlingsdag 1 (se Tabell 2) og vil fullføre år 2-3 i oppfølgingsperioden, eller vil bli avsluttet ved studiestengning, avhengig av hva som skjer først.

I tillegg, i tilfelle et positivt studieresultat (overbevisende resultater for sykdomsfri overlevelse [DFS]) ved noen av de planlagte analysene, og etter ytterligere varsel fra sponsor etter IDMCs skjønn, kan deltakere i kontrollgruppen få muligheten til å krysse over og motta NDV-01 i opptil ett år.

For alle deltakere vil en End of Treatment (EOT)-besøk finne sted ved tiden for siste dose av deltakerens randomiserte behandling, observasjon eller avbrudd av studibehandling (±1 uke). Etter EOT-besøket vil deltakerne fortsette inn i oppfølgingsfasen av studien, bestående av en 30-dagers sikkerhetsoppfølging (30 dager [+1 uke] fra EOT), og en oppfølgingsperiode på 2 til 5 år, som kulminerer ved tidspunktet for død, tilbaketrekking av samtykke eller slutten av studien, avhengig av hva som skjer først.

Slutten av studien regnes som 5 år etter at den siste deltakeren er randomisert i studien. Dette vil sikre omtrent 4 års oppfølging etter den siste dosen av studiemedikamentet.

Kohort 2 (HR BCG-uresponsiv sykdom refraktær til første linje-behandlinger)

Kohort 2 er en åpen, multikenter, enkelarms, fase 3-studie som vurderer effektiviteten og sikkerheten til NDV-01 i to høyrisiko NIMBC-populasjoner:

• Kohort 2a vil inkludere deltakere med BCG-uresponsiv HR-NMIBC med CIS i blæren, med eller uten samtidige papillære Ta/T1-tumor(er) som er uegnede for eller har valgt å ikke gjennomgå cystektomi ved innskrivningstidspunktet og har mottatt 1 eller 2 behandlingslinjer etter å ha oppfylt kriteriene for BCG-uresponsivitet og opplevd biopsibekreftet CIS-sykdom innen 12 måneder etter siste behandling.
• Kohort 2b vil inkludere deltakere med BCG-uresponsiv HR NMIBC Ta/T1-tumor(er) som er uegnede for eller har valgt å ikke gjennomgå cystektomi ved innskrivningstidspunktet og har mottatt 1 eller 2 behandlingslinjer etter å ha oppfylt kriteriene for BCG-uresponsivitet og opplevd biopsibekreftet HG papillær sykdom innen 6 måneder etter siste behandling.

Alle deltakere i Kohort 2 vil gjennomgå en screeningsperiode på opptil 28 dager og vil motta studiemedikament på dag 1, 14, 28, 42, 56 og 70. Deltakerne vil deretter ha et dag 90 sykdomsvurderingsbesøk, som bør finne sted innen 20 dager (±5 dager) etter dag 70-instillasjon av NDV-01.

På dag 90:

• Deltakere som opplever CR/RFS vil motta vedlikeholdsbehandling en gang i måneden til tilbakefall/fremgang eller i en total behandlingsvarighet på 3 år.
• Deltakere som har mistenkt vedvarende eller tilbakevendende sykdom (f.eks. papillær tumor) vil gjennomgå standard TURBT av synlige lesjoner.
• Deltakere med mistenkt CIS vil gjennomgå biopsi av lesjon(ene) og reseksjon/fulgurasjon av CIS-lesjoner.
• Deltakere med sykdomstilbakefall men ingen progresjon kan vurderes for re-induksjonsinstillasjonskurs (6 annenhver uke-instillasjoner) hvis det anses som passende og gjennomførbart av forskeren, etter å ha gjennomgått en biopsi/TURBT for å utrydde all makroskopisk tumor og bekrefte ikke-progresjon (f.eks. Ta til T1).
• Deltakere med sykdomsprogresjon (stadiumprogresjon [f.eks. Ta → T1 eller CIS → T1]) vil avslutte behandlingen.

Deltakere uten CR (ikke-respondere) på dag 180 vil avslutte behandlingen. I tillegg vil deltakere som ikke opprettholder CR når som helst etter dag 180 avslutte behandlingen.

Deltakere som viser CR ved dag 180 (±4 dager) sykdomsvurderingsbesøket vil motta NDV-01 månedlige vedlikeholdsinstillasjoner fra dag 180 til dag 1080 eller til sykdomstilbakefall. Sykdomsvurderingsbesøk vil bli utført hver 3. måned.

Deltakere som er ikke-respondere og avslutter behandlingen vil bli fulgt opp for sikkerhet i 8 uker, og etter det 8-ukers vurderingsbesøket vil de bli fulgt opp med telefonoppringing hver 3. måned til 1 år etter EOT-besøket for å fastslå behandlings- og cystektomirelatert informasjon. Vev fra deltakere som velger å gjennomgå cystektomi kan analyseres for utforskende formål, hvis tilgjengelig.

Deltakere som har fortsatt CR på dag 360 kan fortsette med månedlige vedlikeholdsinstillasjoner gjennom dag 1080 (med opprettholdt CR) eller gå inn i oppfølgingsperioden for kvartalsvise besøk (hver 3. måned) gjennom dag 1080 eller til ikke-respons (vedvarende sykdom, tilbakevendende sykdom eller progresjon). Deltakere vil gjennomgå et End of Treatment-besøk etter den siste vedlikeholdsbehandlingsinstillasjonen.