En studie av NDV-01 (långverkande gemcitabin-docetaxel) hos deltagare med icke-muskelinvasiv urinblåsecancer (RESCUE)

Studien består av två kohorter, som beskrivs i följande avsnitt.

Kohort 1 (Mellanrisk)

Kohort 1 är en randomiserad, öppen, parallellgrupps, multicentrisk fas 3-studie som utvärderar effektiviteten och säkerheten av NDV-01 jämfört med observation hos deltagare med histologiskt bekräftad IR-NMIBC. Behöriga deltagare måste ha IR-NMIBC enligt AUA/Society of Urologic Oncology (SUO) riktlinjedefinition och minst en av följande riskfaktorer: multipla LG-tumörer (Ta), solitär LG-tumör >3 cm, solitär HG-tumör < 3 cm, tidig återkomst av LG-tumör (<1 år), frekvent återkomst (>1 per år) eller återkomst efter tidigare intravesikal kemi. LGT1-tumörer är undantaget. IR-NMIBC-diagnosen som kvalificerar deltagaren för studien måste vara inom 90 dagar från randomisering. Alla deltagare i Kohort 1 kommer att ha genomgått TURBT med fullständig resektion av all papillär sjukdom och kommer att bekräftas vara sjukdomsfria inom 90 dagar före randomisering. Alla inkluderade deltagare kommer att ha histologiskt bekräftad IR-NMIBC.

Ett mål på 276 deltagare kommer att randomiseras 1:1 (N=138 per arm) till behandling med antingen NDV-01 (behandlingsgrupp) eller observation (kontrollgrupp). Deltagare kommer att stratifieras baserat på 1) låggradig vs. hög-gradig sjukdom och 2) användning av perioperativ kemi (Ja/Nej). Behöriga deltagare bör ha genomgått TURBT eller tumörextirpation inom 90 dagar från randomisering. TURBT-proceduren kan inkludera en enkeldos perioperativ kemi enligt utredarnas beslut och lokal vårdstandard.

Deltagare i behandlingsgruppen kommer att få NDV-01 instillerat i urinblåsan via en uretral kateter på dag 1 i behandlingsfasen (dvs. början av vecka 0) och NDV-01 kommer att administreras varannan vecka i 12 veckor, följt av underhållsterapi en gång varje månad i upp till 12 månader efter dag 1.

Deltagare i kontrollgruppen kommer att observeras med cystoskopi, urincytologi och biopsi (om indikerat). Deltagare i kontrollgruppen som visar återkomst kommer att erbjudas möjligheten till korsning och få behandling med NDV-01 inom 12 veckor från sjukdomsåterkomst. Korsningsdeltagare kommer att påbörja NDV-01-instillationer (inom 12 veckor från återkomst) på behandlingsdag 1 (se Tabell 2) och kommer att slutföra år 2-3 av uppföljningsperioden, eller kommer att avslutas vid studieavslut, beroende på vilket som inträffar först.

Dessutom, i händelse av ett positivt studieresultat (övertygande resultat för sjukdomsfri överlevnad [DFS]) vid någon av de planerade analyserna, och efter ytterligare meddelande från sponsor efter IDMC:s bedömning, kan deltagare i kontrollgruppen få möjligheten att korsa över och få NDV-01 i upp till ett år.

För alla deltagare kommer ett behandlingsavslutsbesök (EOT) att ske vid tiden för den sista dosen av deltagarens randomiserade behandling, observation eller avbrott av studibehandling (±1 vecka). Efter EOT-besöket kommer deltagarna att fortsätta in i studiens uppföljningsfas, bestående av en 30-dagars säkerhetsuppföljningsperiod (30 dagar [+1 vecka] från EOT), och en uppföljningsperiod på 2 till 5 år, som avslutas vid tidpunkten för död, samtyckesåterkallelse eller studieavslut, beroende på vilket som inträffar först.

Studieavslutet anses vara 5 år efter att den sista deltagaren har randomiserats i studien. Detta kommer att säkerställa ungefär 4 års uppföljning efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Kohort 2 (HR BCG-oresponsiv sjukdom refraktär mot första linjens terapier)

Kohort 2 är en öppen, multicentrisk, enarms, fas 3-studie som utvärderar effektiviteten och säkerheten av NDV-01 i två högrisk NIMBC-populationer:

• Kohort 2a kommer att inkludera deltagare med BCG-oresponsiv HR-NMIBC med CIS i urinblåsan, med eller utan samtidiga papillära Ta/T1-tumör(er) som är olämpliga för eller har valt att inte genomgå cystektomi vid inkluderingstidpunkten och har fått 1 eller 2 linjer terapi efter att ha uppfyllt kriterierna för BCG-oresponsivitet och upplevt biopsibekräftad CIS-sjukdom inom 12 månader efter sista behandlingen.
• Kohort 2b kommer att inkludera deltagare med BCG-oresponsiv HR NMIBC Ta/T1-tumör(er) som är olämpliga för eller har valt att inte genomgå cystektomi vid inkluderingstidpunkten och har fått 1 eller 2 linjer terapi efter att ha uppfyllt kriterierna för BCG-oresponsivitet och upplevt biopsibekräftad HG papillär sjukdom inom 6 månader efter sista behandlingen.

Alla deltagare i Kohort 2 kommer att genomgå en screeningsperiod på upp till 28 dagar och kommer att få studieläkemedlet på dag 1, 14, 28, 42, 56 och 70. Deltagarna kommer sedan att ha ett dag 90 sjukdomsbedömningsbesök, som ska ske inom 20 dagar (±5 dagar) från dag 70-instillationen av NDV-01.

Vid dag 90:

• Deltagare som upplever CR/RFS kommer att få underhållsterapi en gång i månaden tills återkomst/progression eller för en total behandlingslängd på 3 år.
• Deltagare som har misstänkt kvarstående eller återkommande sjukdom (t.ex. papillär tumör) kommer att genomgå standardvård TURBT av synliga läsioner.
• Deltagare med misstänkt CIS kommer att genomgå biopsi av läsion(erna) och resektion/fulgurering av CIS-läsioner.
• Deltagare med sjukdomsåterkomst men ingen progression kan övervägas för en reinduktionsinstillationskurs (6 instilleringar varannan vecka) om det anses lämpligt och genomförbart av utredaren, efter att ha genomgått en biopsi/TURBT för att utrota all grov tumör och bekräfta icke-progression (t.ex. Ta till T1).
• Deltagare med sjukdomsprogression (stegprogression [t.ex. Ta → T1 eller CIS → T1]) kommer att avbryta behandlingen.

Deltagare utan CR (icke-svarare) vid dag 180 kommer att avbryta behandlingen. Dessutom kommer deltagare som inte upprätthåller CR när som helst efter dag 180 att avbryta behandlingen.

Deltagare som visar CR vid dag 180 (±4 dagar) sjukdomsbedömningsbesöket kommer att få NDV-01 månatliga underhållsinstillationer från dag 180 till dag 1080 eller tills sjukdomsåterkomst. Sjukdomsbedömningsbesök kommer att utföras var 3:e månad.

Deltagare som är icke-svarare och avbryter behandling kommer att följas upp för säkerhet i 8 veckor, och efter 8-veckorsbedömningsbesöket kommer de att följas upp via telefonsamtal var 3:e månad tills 1 år efter EOT-besöket för att fastställa behandlings- och cystektomirelaterad information. Vävnad från deltagare som väljer att genomgå cystektomi kan analyseras för explorativa syften, om tillgänglig.

Deltagare som har fortsatt CR vid dag 360 kan fortsätta med månatliga underhållsinstillationer genom dag 1080 (med bibehållen CR) eller gå in i uppföljningsperioden för kvartalsbesök (var 3:e månad) genom dag 1080 eller tills icke-respons (kvarstående sjukdom, återkommande sjukdom eller progression). Deltagare kommer att genomgå ett behandlingsavslutsbesök efter den sista underhållsbehandlingsinstillationen.