難治性疼痛に対する脊髄刺激療法 無作為化比較試験：PAcStim RCT (PAcStim)

1. 背景と理論的根拠 1.1 臨床的負担と現在の治療の限界 神経障害性疼痛（NP）は、体性感覚神経系に影響を与える病変や疾患によって引き起こされる重度の慢性疼痛です。 灼熱感、電撃痛、アロディニアを特徴とします。 世界人口におけるNPの有病率は約6〜10％です。 カナダにおける神経障害性疼痛の有病率は1.9％から3.4％で、これは約302,000人から537,000人のオンタリオ州民がNPに苦しんでいることを意味します。 この高い有病率は懸念すべきもので、NPは生活の質の大幅な低下、睡眠障害、うつ病、不安との高い併存症率、個人および社会への高い経済的コストと関連しているためです。 抗てんかん薬、抗うつ薬、オピオイドを含む現在のNPの薬物治療は、成功率が低く（25％）、ほとんどの患者が副作用を経験し、多くの患者が効果的な治療を受けられていません。 非薬物的および介入的治療は、脊髄刺激療法、末梢神経刺激療法、後根神経節刺激療法、髄腔内薬物送達システム、交感神経ブロック、高周波焼灼術、硬膜外ステロイド注射、化学的神経溶解など、NPを管理するための追加的なアプローチを提供しますが、多くの患者は利用可能なNP療法に抵抗性を示しています。

1.2 脊髄刺激療法（SCS）の作用機序 脊髄刺激療法（SCS）は、後索線維への電気刺激により痛みの信号伝達を調節し、侵害受容信号の脳への伝達を妨害します。 SCSなどの神経調節アプローチは、慢性難治性NP症候群の治療にしばしば有効ですが、一部の患者では長期的な利益は限られています。 糖尿病性NPにおけるSCSの利益と、過去の背部手術失敗症候群（FBSS）の既往がある患者に対する再手術との優位性を支持する証拠があり、SCSの費用対効果もその使用を支持しています。

1.3 錯感覚ベース対錯感覚フリー脊髄刺激療法 現代のSCSは、後索上に配置された硬膜外リードを使用し、通常80Hz未満の錯感覚ベース（PB-SCS）または錯感覚フリー（PF-SCS）モード（500-10,000Hz高周波）にプログラムされます。

刺激周波数が80Hz未満の錯感覚ベースSCS（PB-SCS）は、軸性痛の有無にかかわらず四肢のNPを治療するために広く使用され、疼痛強度の平均60％減少が報告されています。8 しかし、PB-SCSには限界があり、最大40％の患者がインプラント後1年で利益の減衰を報告し、10％から15％が痛みを伴うまたは不快な錯感覚を経験しています。9 高刺激周波数（500-10,000Hz）を使用する錯感覚フリーSCS（PF-SCS）モードの最近の利用可能性と使用の増加は、NPを治療するためのより効果的なツールである可能性があります。 PF-SCSには、PB-SCSに比べていくつかの利点があります。 PF-SCSは、錯感覚（つまり、チクチク感）を引き起こす線維を刺激することなく、神経系内の鎮痛経路を刺激するため、患者にとってより耐容性があります。 PF-SCSは、単に痛みの信号を錯感覚で覆い隠すPB-SCSよりも効果的である可能性が高いです。 画期的なSENZA-RCTでは、HF10は3ヶ月時点で従来の低周波SCSと比較して優れた応答率を示し（腰痛：84.5％対43.8％；脚痛：83.1％対55.5％）、12〜24ヶ月を通じて優位性を維持し、HF10受容者では錯感覚は報告されませんでした。

SENZAプログラムからの生活の質分析は、12ヶ月時点で従来のSCSよりもHF10でより大きな改善（酸素飽和度指数（ODI）、睡眠の質、全体的機能、臨床医による変化の印象）を示しています。 最後に、PF-SCSは知覚されないため、慣れの影響を受けにくく、より持続的な効果を持つ可能性があります。

OHTA評価は、PF-SCSとPB-SCSの両方が効果的であり、PF-SCSがより効果的である可能性を示すいくつかの兆候があることを示しています。 OHTA報告書は、慢性神経障害性疼痛に対する末梢神経刺激療法は、0〜10スケールで2.5〜4ポイントの疼痛軽減をもたらし、50〜70％の患者で50％以上の疼痛緩和を達成し、生活の質（EQ-5D、SF-36）を改善し、80％以上の患者満足度をもたらし、一般的に安全で重篤な有害事象率が低く、オンタリオ州では費用対効果がある可能性がある（ICER 30,000〜50,000ドル/QALY）と結論付けていますが、証拠は依然として限られており、高品質の盲検化試験が必要です。 （ただし、盲検化が不可能であったため、これらはすべて効果を過大評価している可能性があります。）

私たちの研究グループは最近、NPの一種である複雑性局所疼痛症候群におけるPF-SCSを支持する証拠を統合し、13件の研究すべてが疼痛強度の減少（30％から100％の範囲）を特定し、非常に有望な効果を発見しました。 しかし、13件の研究には合計62人の患者のみが含まれており、無作為化比較試験は1件のみでした。 同様に、私たち自身の未発表の観察データも非常に有望です。 61人の患者のうち、PF-SCSを6ヶ月間実施後の疼痛の平均減少は、0から10の数字評価尺度で2.5ポイントでした。 しかし、これらの研究のいずれも完全に盲検化されておらず、バイアスのリスクが高く、有望な効果が真の治療効果ではなくプラセボ効果によるものである可能性があります。慢性疼痛の患者は、快適さ、睡眠/体位の独立性、デバイスの使いやすさのため、非薬物オプションと錯感覚フリー刺激を好むことがよくあります。 オンタリオ州でのHTAプロセスと患者体験のインプットは、神経調節療法（PNSを含む）に対する患者報告利益と選好のポジティブな側面を反映し、盲検化下でのPF-SCSの無作為化評価をさらに支持しています。

PF-SCSの重要な特徴は、完全に盲検化されたRCTを可能にする可能性があることであり、これはPB-SCSをテストするRCTでは不可能でした。 これは研究の観点から重要であり、結果の評価におけるバイアスを減らすためです。9 疼痛研究は、適切な盲検化なしでは治療効果を過大評価しやすいためです。実際、NPに対するSCSの効果をテストした盲検化RCTは1件のみ発表されています。 この50人の患者を対象としたクロスオーバーRCTでは、患者はPF-SCSの3ヶ月間とプラセボの3ヶ月間を2回ずつ無作為な順序で受けましたが、刺激器設定を行いデータを収集した試験看護師は盲検化されていませんでした。 この研究は、PF-SCSによる疼痛関連障害の減少に差がないことを発見しましたが、疼痛は主要評価項目として評価されませんでした。 著者らは、プラセボ期間とPF-SCS期間で障害指数が同等に減少したというこの知見を、プラセボ効果の証拠として解釈し、PF-SCSの疼痛への効果を示した以前の非盲検研究が真の治療効果を反映していなかった可能性を示唆しました。 しかし、私たちのグループや他の研究者は、この研究の方法論に懸念を表明しており、この研究は重要な点でSCS研究デザインの推奨事項に従っていませんでした。 主な懸念は、治療期間間にウォッシュアウト期間がなかったことであり、これにより治療間の混交と結果の帰無へのバイアスが生じる可能性があり、治療の効果は各治療期間の開始時ではなく研究開始時に取られた単一のベースライン測定に対して計算されたことです。 したがって、以前の治療期間の有益な効果は、その後の変化スコアに反映される可能性があり、その後のプラセボ治療期間が有益に見える可能性があり、再び研究結果を帰無にバイアスする可能性があります。 以前の試験の短所に直接対応するため、この試験では、難治性NPに対するプラセボ対アクティブ脊髄刺激療法（PAcStim）RCT、すなわち90人のSCSインプラント患者を対象とした盲検化、多施設、クロスオーバーRCTを実施します。 患者は、6週間のアクティブ刺激（PF-SCS）を受け、その後2週間のウォッシュアウトを経て6週間のプラセボ（すなわち、低振幅）刺激を受けるか、またはその逆の順序に無作為に割り当てられます。