Рандомизированное контролируемое исследование стимуляции спинного мозга при рефрактерной боли: PAcStim RCT (PAcStim)

1. Предпосылки и обоснование 1.1 Клиническое бремя и ограничения текущего лечения Нейропатическая боль (НБ) — это тяжелая форма хронической боли, вызванная поражениями или заболеваниями соматосенсорной нервной системы. Она характеризуется жгучей, стреляющей болью и аллодинией.) Распространенность НБ в мировой популяции составляет около 6-10%. Распространенность нейропатической боли в Канаде составляет 1,9–3,4%, что означает, что приблизительно от 302 000 до 537 000 жителей Онтарио страдают от НБ. Эта высокая распространенность вызывает беспокойство, поскольку НБ связана со значительным снижением качества жизни, высокими показателями коморбидности с проблемами сна, депрессией и тревогой, а также высокими экономическими затратами для человека и общества. Текущие фармакологические методы лечения НБ, включая противосудорожные средства, антидепрессанты и опиоиды, имеют низкую частоту успеха (25%), и большинство пациентов испытывают побочные эффекты3, оставляя многих пациентов без эффективного лечения. Немедикаментозные и интервенционные методы лечения предоставляют дополнительные подходы к управлению НБ, включая стимуляцию спинного мозга, стимуляцию периферических нервов, стимуляцию дорсального корешкового ганглия, системы интратекальной доставки лекарств, симпатические нервные блокады, радиочастотную абляцию, эпидуральные инъекции стероидов и химический невролиз, но многие пациенты остаются рефрактерными к доступным методам лечения НБ.

1.2 Механизм действия стимуляции спинного мозга (SCS) Стимуляция спинного мозга (SCS) модулирует передачу болевых сигналов посредством электрической стимуляции волокон задних столбов, препятствуя передаче ноцицептивных сигналов в мозг. Подходы нейромодуляции, такие как SCS, часто эффективны для лечения хронических рефрактерных синдромов НБ, но долгосрочные преимущества ограничены у некоторых пациентов. Имеются доказательства, подтверждающие преимущества SCS при диабетической НБ и ее превосходство над повторной операцией у пациентов с синдромом неудачной предыдущей операции на спине (FBSS), а также экономическая эффективность SCS также поддерживает ее использование.

1.3 Стимуляция спинного мозга на основе парестезий vs без парестезий Современная SCS использует эпидуральные электроды, расположенные над задними столбами, запрограммированные либо на режим на основе парестезий (PB-SCS), обычно ниже 80 Гц, либо на режим без парестезий (PF-SCS) (высокочастотная стимуляция 500-10 000 Гц).

Стимуляция спинного мозга на основе парестезий (PB-SCS) со стимулирующими частотами ниже 80 Гц широко использовалась для лечения НБ в конечностях с аксиальной болью или без нее со средним снижением интенсивности боли на 60%.8 Однако PB-SCS страдает от ограничений, включая до 40% пациентов, сообщающих об ослаблении эффекта через год после имплантации, и 10–15% пациентов, испытывающих болезненные или неприятные парестезии.9 Недавнее увеличение доступности и использования режимов стимуляции спинного мозга без парестезий (PF-SCS), которые используют высокие стимулирующие частоты (500–10 000 Гц), потенциально являются более эффективными инструментами для лечения НБ. PF-SCS имеет ряд преимуществ перед PB-SCS. PF-SCS стимулирует анальгетические пути в нервной системе, не стимулируя волокна, ответственные за парестезии (т.е. без покалывания), что делает ее более переносимой для пациентов. PF-SCS, вероятно, более эффективна, чем PB-SCS, которая просто маскирует болевые сигналы парестезией. В ключевом исследовании SENZA-RCT HF10 продемонстрировал превосходные показатели ответа по сравнению с традиционной низкочастотной SCS через 3 месяца (боль в спине: 84,5% против 43,8%; боль в ноге: 83,1% против 55,5%) и сохранил превосходство через 12–24 месяца, при этом у получателей HF10 не сообщалось о парестезиях.

Анализы качества жизни по программе SENZA показывают большее улучшение (Индекс оксигенации (ODI), качество сна, общее функционирование, впечатление клинициста об изменениях) с HF10 по сравнению с обычной SCS через 12 месяцев. Наконец, поскольку PF-SCS незаметна, она менее подвержена привыканию и может иметь более устойчивые эффекты.

Оценка OHTA показывает, что как PF-SCS, так и PB-SCS эффективны, с некоторыми указаниями на то, что PF-SCS может быть более эффективной. В отчете OHTA делается вывод, что стимуляция периферических нервов при хронической нейропатической боли, вероятно, уменьшает боль на 2,5–4 балла по шкале от 0 до 10, достигает облегчения боли ≥50% у 50–70% пациентов, улучшает качество жизни (EQ-5D, SF-36), дает более 80% удовлетворенности пациентов, в целом безопасна с низкими показателями серьезных нежелательных явлений и может быть экономически эффективной в Онтарио (ICER $30 000–$50 000/QALY), хотя доказательства остаются ограниченными и необходимы высококачественные слепые исследования. (Однако все это может переоценивать эффекты, поскольку ослепление было невозможно.

Наша исследовательская группа недавно обобщила доказательства, поддерживающие PF-SCS при комплексном региональном болевом синдроме, типе НБ, и обнаружила очень многообещающие эффекты, причем все 13 исследований выявили снижение интенсивности боли (от 30% до 100%). Однако в 13 исследованиях участвовало всего 62 пациента, и только одно исследование было рандомизированным контролируемым испытанием. Аналогично, наши собственные неопубликованные наблюдательные данные очень многообещающи. Среди 61 пациента среднее снижение боли после 6 месяцев PF-SCS составило 2,5 балла по числовой рейтинговой шкале боли от 0 до 10. Однако ни одно из этих исследований не было полностью слепым, что приводит к высокому риску систематической ошибки и возможности того, что многообещающие эффекты обусловлены эффектом плацебо, а не истинными лечебными эффектами..Пациенты с хронической болью часто выражают предпочтение немедикаментозным вариантам и стимуляции без парестезий из-за комфорта, независимости от сна/положения и удобства использования устройства. Процессы HTA и данные о пациентском опыте в Онтарио отразили положительные преимущества, о которых сообщают пациенты, и предпочтения нейромодуляции (включая PNS), что дополнительно поддерживает рандомизированную оценку PF-SCS в условиях ослепления.

Важной особенностью PF-SCS является возможность проведения полностью слепого РКИ, что было невозможно в РКИ, тестирующих PB-SCS. Это важно с исследовательской точки зрения для снижения систематической ошибки при оценке исходов,9, поскольку исследования боли склонны к переоценке лечебных эффектов без надлежащего ослепления. Действительно, было опубликовано только одно слепое РКИ, тестирующее эффект SCS на НБ. В этом перекрестном РКИ с 50 пациентами пациенты получали два 3-месячных периода PF-SCS и два 3-месячных периода плацебо в случайном порядке, но медсестра, устанавливавшая настройки стимулятора и собиравшая данные, не была ослеплена. Исследование не выявило различий в снижении инвалидности, связанной с болью, при PF-SCS, но боль не оценивалась как первичный исход. Авторы интерпретировали это открытие равного снижения индекса инвалидности в периоды плацебо и PF-SCS как свидетельство эффекта плацебо, предполагая, что предыдущие открытые исследования, показывающие эффект PF-SCS на боль, могли не отражать истинные лечебные эффекты. Однако наша группа и другие выразили обеспокоенность по поводу методологии этого исследования, и исследование не соответствовало рекомендациям по дизайну исследований SCS важными способами. Основными проблемами являются отсутствие периода отмывки между периодами лечения, что может привести к контаминации между методами лечения и смещению результатов в сторону нуля, и то, что эффект лечения рассчитывался по сравнению с одним исходным измерением, проведенным в начале исследования, а не с исходным уровнем, взятым в начале каждого периода лечения. Таким образом, любой благоприятный эффект предыдущих периодов лечения может отражаться в последующих изменениях оценок, потенциально делая последующие периоды лечения плацебо благоприятными, что снова смещает результат исследования в сторону нуля. Чтобы непосредственно устранить недостатки предыдущего испытания, в этом испытании мы проведем РКИ «Плацебо против активной стимуляции спинного мозга» (PAcStim) для рефрактерной НБ, слепое, многоцентровое, перекрестное РКИ с участием 90 пациентов, которым будет проведена имплантация SCS. Пациенты будут случайным образом распределены для получения 6 недель активной стимуляции (PF-SCS) с последующим 2-недельным периодом отмывки и 6 недель стимуляции плацебо (т.е. низкой амплитуды), или наоборот.