Estudio Aleatorizado Controlado sobre Estimulación de la Médula Espinal para Dolor Refractario: el ECA PAcStim (PAcStim)

1. Antecedentes y justificación 1.1 Carga clínica y limitación de la atención actual El dolor neuropático (NP) es una forma grave de dolor crónico causado por lesiones o enfermedades que afectan el sistema nervioso somatosensorial. Se caracteriza por dolor urente, punzante y alodinia.) La prevalencia poblacional global del NP es de aproximadamente el 6-10%. La prevalencia canadiense del dolor neuropático es del 1,9% al 3,4%, lo que significa que aproximadamente 302.000 a 537.000 habitantes de Ontario padecen NP. Esta alta prevalencia es preocupante porque el NP se asocia con disminuciones sustanciales en la calidad de vida, altas tasas de comorbilidad con problemas de sueño, depresión y ansiedad, y altos costes económicos para el individuo y la sociedad. Los tratamientos farmacológicos actuales para el NP, incluidos anticonvulsivos, antidepresivos y opioides, tienen una baja tasa de éxito (25%) y la mayoría de los pacientes experimentan efectos adversos3, dejando a muchos pacientes sin un tratamiento eficaz. Los tratamientos no farmacológicos e intervencionistas ofrecen enfoques adicionales para el manejo del NP, incluyendo estimulación de la médula espinal, estimulación de nervios periféricos, estimulación del ganglio de la raíz dorsal, sistemas de administración intratecal de fármacos, bloqueos del nervio simpático, ablación por radiofrecuencia, inyecciones epidurales de esteroides y neuroólisis química, pero muchos pacientes siguen siendo refractarios a las terapias disponibles para el NP.

1.2 Mecanismo de acción de la estimulación de la médula espinal (SCS) La estimulación de la médula espinal (SCS) modula la señalización del dolor mediante la estimulación eléctrica de las fibras de las columnas dorsales, interfiriendo con la transmisión de señales nociceptivas al cerebro. Los enfoques de neuromodulación como la SCS suelen ser efectivos para tratar síndromes de NP refractario crónico, pero los beneficios a largo plazo son limitados en algunos pacientes. Existe evidencia que respalda los beneficios de la SCS en el NP diabético y su superioridad sobre la cirugía repetida para pacientes con antecedentes de síndrome de cirugía lumbar fallida previa (FBSS), y los beneficios en cuanto a costes de la SCS también respaldan su uso.

1.3 Estimulación de la médula espinal basada en parestesias vs. libre de parestesias La SCS moderna utiliza electrodos epidurales posicionados sobre las columnas dorsales, programados en modos basados en parestesias (PB-SCS) típicamente por debajo de 80 Hz, o modos libres de parestesias (PF-SCS) (alta frecuencia de 500-10.000 Hz).

La SCS basada en parestesias (PB-SCS), con frecuencias de estimulación inferiores a 80 Hz, se ha utilizado ampliamente para tratar el NP en las extremidades con o sin dolor axial, con una reducción media en la intensidad del dolor del 60%.8 Sin embargo, la PB-SCS presenta limitaciones, incluyendo que hasta el 40% de los pacientes reportan atenuación del beneficio al año después del implante y del 10% al 15% experimentan parestesias dolorosas o incómodas.9 El reciente aumento en la disponibilidad y uso de modos de SCS libre de parestesias (PF-SCS) que utilizan altas frecuencias de estimulación (500-10.000 Hz) son herramientas potencialmente más eficaces para tratar el NP. La PF-SCS tiene varias ventajas sobre la PB-SCS. La PF-SCS estimula las vías analgésicas dentro del sistema nervioso sin estimular las fibras responsables de las parestesias (es decir, sin hormigueo), haciéndola más tolerable para los pacientes. La PF-SCS probablemente sea más efectiva que la PB-SCS, que simplemente enmascara las señales de dolor con parestesia. En el ensayo pivotal SENZA-RCT, HF10 demostró tasas de respondedores superiores frente a la SCS tradicional de baja frecuencia a los 3 meses (dolor de espalda: 84,5% vs 43,8%; dolor de pierna: 83,1% vs 55,5%) y mantuvo la superioridad durante 12-24 meses, sin reportarse parestesias en los receptores de HF10.

Los análisis de calidad de vida del programa SENZA muestran mayores mejoras (Índice de Desaturación de Oxígeno (ODI), calidad del sueño, funcionamiento global, impresión clínica del cambio) con HF10 que con SCS convencional a los 12 meses. Finalmente, debido a que la PF-SCS es imperceptible, es menos susceptible a la habituación y puede tener efectos más duraderos.

La evaluación de OHTA muestra que tanto la PF-SCS como la PB-SCS son efectivas, con alguna indicación de que la PF-SCS puede ser más efectiva. El informe de OHTA concluye que la estimulación de nervios periféricos para el dolor neuropático crónico probablemente reduce el dolor en 2,5-4 puntos en una escala de 0-10, logra un alivio del dolor ≥50% en el 50-70% de los pacientes, mejora la calidad de vida (EQ-5D, SF-36), produce una satisfacción del paciente superior al 80%, es generalmente segura con bajas tasas de eventos adversos graves, y puede ser rentable en Ontario (RCE $30.000-$50.000/AVAC), aunque la evidencia sigue siendo limitada y se necesitan ensayos cegados de alta calidad. (Sin embargo, todo esto puede sobreestimar los efectos porque el cegamiento no fue posible).

Nuestro grupo de investigación ha sintetizado recientemente evidencia que respalda la PF-SCS en el síndrome de dolor regional complejo, un tipo de NP, y encontró efectos muy prometedores, con los 13 estudios identificando una reducción en la intensidad del dolor (que oscilaba entre el 30% y el 100%). Sin embargo, los 13 estudios incluyeron solo 62 pacientes en total, y solo un estudio fue un ensayo controlado aleatorizado. De manera similar, nuestros propios datos observacionales no publicados son muy prometedores. Entre 61 pacientes, la disminución media del dolor después de 6 meses de PF-SCS fue de 2,5 puntos en una escala de calificación numérica de 0 a 10 para el dolor. Sin embargo, ninguno de estos estudios estuvo completamente cegado, lo que conlleva un alto riesgo de sesgo y la posibilidad de que los efectos prometedores se deban a efectos placebo en lugar de verdaderos efectos del tratamiento. Los pacientes con dolor crónico frecuentemente expresan preferencias por opciones no farmacológicas y estimulación libre de parestesias debido a la comodidad, independencia del sueño/posición y usabilidad del dispositivo. Los procesos de ETS y las aportaciones de la experiencia del paciente en Ontario reflejaron beneficios positivos reportados por los pacientes y preferencias por la neuromodulación (incluyendo PNS), respaldando aún más la evaluación aleatorizada de PF-SCS bajo cegamiento.

Una característica importante de la PF-SCS es la posibilidad de permitir un ECA completamente cegado, lo cual no fue posible en los ECA que probaron PB-SCS. Esto es importante desde una perspectiva de investigación para reducir el sesgo en la evaluación de resultados,9 ya que la investigación del dolor es propensa a sobreestimar los efectos del tratamiento sin un cegamiento adecuado. De hecho, solo se ha publicado un ECA cegado que prueba el efecto de la SCS en el NP. En este ECA cruzado de 50 pacientes, los pacientes recibieron dos períodos de 3 meses de PF-SCS y dos períodos de 3 meses de placebo en orden aleatorio, pero la enfermera del ensayo que configuró los ajustes del estimulador y recopiló los datos no estaba cegada. El estudio no encontró diferencias en la reducción de la discapacidad asociada al dolor con PF-SCS, pero el dolor no se evaluó como resultado primario. Los autores interpretaron este hallazgo de disminución igual en el índice de discapacidad durante los períodos de placebo y PF-SCS como evidencia del efecto placebo, sugiriendo que estudios previos abiertos que mostraban un efecto de PF-SCS sobre el dolor podrían no haber reflejado verdaderos efectos del tratamiento. Sin embargo, nuestro grupo y otros han planteado preocupaciones sobre la metodología de este estudio y el estudio no cumplió con las recomendaciones para el diseño de estudios de SCS en aspectos importantes. La principal preocupación es que no hubo un período de lavado entre los períodos de tratamiento, lo que podría conducir a contaminación entre tratamientos y sesgar los resultados hacia la hipótesis nula, y el efecto de los tratamientos se calculó contra una única medición basal tomada al inicio del estudio en lugar de una basal tomada al inicio de cada período de tratamiento. Por lo tanto, cualquier efecto beneficioso de períodos de tratamiento anteriores podría reflejarse en las puntuaciones de cambio posteriores, potencialmente haciendo que los períodos de tratamiento con placebo posteriores parezcan beneficiosos, sesgando nuevamente el resultado del estudio hacia la hipótesis nula. Para abordar directamente la deficiencia del ensayo anterior, en este ensayo realizaremos un ECA de Placebo versus Estimulación de la Médula Espinal Activa (PAcStim) para NP refractario, un ECA cruzado, multicéntrico y cegado en 90 pacientes que recibirán un implante de SCS. Los pacientes serán asignados aleatoriamente para recibir 6 semanas de estimulación activa (PF-SCS) seguidas de 2 semanas de lavado y 6 semanas de estimulación con placebo (es decir, baja amplitud), o viceversa.