난치성 통증에 대한 척수 자극술 무작위 대조군 시험: PAcStim RCT (PAcStim)

1. 배경 및 근거 1.1 임상적 부담과 현재 치료의 한계 신경병증성 통증(NP)은 체성감각 신경계에 영향을 미치는 병변 또는 질병으로 인한 만성 통증의 심각한 형태입니다. 이는 화상, 쏘는 듯한 통증 및 이질통으로 특징지어집니다.) NP의 세계 인구 유병률은 약 6-10%입니다. 캐나다의 신경병증성 통증 유병률은 1.9%에서 3.4%로, 이는 약 302,000명에서 537,000명의 온타리오 주민이 NP로 고통받고 있음을 의미합니다. 이 높은 유병률은 NP가 삶의 질의 상당한 감소, 수면 문제, 우울증 및 불안과의 높은 동반 이환율, 개인과 사회에 대한 높은 경제적 비용과 연관되어 있기 때문에 우려스럽습니다. 항경련제, 항우울제 및 오피오이드를 포함한 NP에 대한 현재의 약물 치료는 낮은 성공률(25%)을 보이며 대부분의 환자가 부작용3을 경험하여 많은 환자가 효과적인 치료를 받지 못하고 있습니다. 비약물적 및 중재적 치료는 척수 자극, 말초 신경 자극, 등뿌리 신경절 자극, 척수강 내 약물 전달 시스템, 교감 신경 차단, 고주파 절제술, 경막외 스테로이드 주사 및 화학적 신경 분해를 포함하여 NP를 관리하는 추가적인 접근법을 제공하지만, 많은 환자가 이용 가능한 NP 치료에 반응하지 않습니다.

1.2 척수 자극(SCS)의 작용 기전 척수 자극(SCS)은 등줄기 섬유의 전기 자극을 통한 통증 신호 전달을 변조하여 뇌로의 통각 신호 전달을 방해합니다. SCS와 같은 신경 조절 접근법은 만성 난치성 NP 증후군 치료에 종종 효과적이지만 일부 환자에서는 장기적 이점이 제한적입니다. 당뇨병성 NP에서 SCS의 이점과 이전의 실패한 등 수술 증후군(FBSS) 병력이 있는 환자에 대한 반복 수술보다의 우월성을 지지하는 증거가 있으며, SCS의 비용 편익 또한 그 사용을 지지합니다.

1.3 이질감 기반 대 이질감 없는 척수 자극 현대 SCS는 등줄기 위에 위치한 경막외 리드를 사용하며, 일반적으로 80 Hz 미만의 이질감 기반(PB-SCS) 또는 이질감 없는(PF-SCS) 모드(500-10,000 Hz 고주파)로 프로그래밍됩니다.

자극 주파수가 80 Hz 미만인 이질감 기반 SCS(PB-SCS)는 축성 통증 유무에 관계없이 사지의 NP 치료에 광범위하게 사용되었으며 평균 통증 강도 감소율은 60%입니다.8 그러나 PB-SCS는 이식 1년 후 최대 40%의 환자가 이점 감쇠를 보고하고 10%에서 15%가 통증성 또는 불편한 이질감을 경험하는 등의 한계가 있습니다.9 고자극 주파수(500-10,000 Hz)를 사용하는 이질감 없는 SCS(PF-SCS) 모드의 최근 가용성 및 사용 증가는 NP 치료에 잠재적으로 더 효과적인 도구입니다. PF-SCS는 PB-SCS에 비해 여러 가지 장점이 있습니다. PF-SCS는 이질감을 유발하는 섬유(즉, 따끔거림 없이)를 자극하지 않고 신경계 내의 진통 경로를 자극하여 환자에게 더 내성이 있습니다. PF-SCS는 단순히 이질감으로 통증 신호를 가리는 PB-SCS보다 더 효과적일 가능성이 있습니다. 중요한 SENZA-RCT에서 HF10은 3개월 시점에서 기존의 저주파 SCS보다 우수한 반응률(등 통증: 84.5% 대 43.8%; 다리 통증: 83.1% 대 55.5%)을 보였고 12-24개월 동안 우월성을 유지했으며, HF10 수혜자에서는 이질감이 보고되지 않았습니다.

SENZA 프로그램의 삶의 질 분석은 12개월 시점에서 HF10이 기존 SCS보다 더 큰 개선(산소 포화도 지수(ODI), 수면 질, 전반적 기능, 임상의 변화 인상)을 보여줍니다. 마지막으로, PF-SCS는 지각할 수 없기 때문에 습관화에 덜 취약하고 더 지속적인 효과를 가질 수 있습니다.

OHTA 평가는 PF-SCS와 PB-SCS가 모두 효과적이며, PF-SCS가 더 효과적일 수 있다는 일부 징후가 있음을 보여줍니다. OHTA 보고서는 만성 신경병증성 통증에 대한 말초 신경 자극이 0-10 척도에서 통증을 2.5-4점 감소시키고, 50-70%의 환자에서 ≥50% 통증 완화를 달성하며, 삶의 질(EQ-5D, SF-36)을 개선하고, 80% 이상의 환자 만족도를 얻으며, 일반적으로 안전하고 심각한 부작용 발생률이 낮으며, 온타리오에서 비용 효과적일 수 있다고 결론지었습니다(ICER $30,000-$50,000/QALY). 그러나 증거는 여전히 제한적이며 고품질의 맹검 시험이 필요합니다. (그러나 이 모든 것은 맹검이 불가능했기 때문에 효과를 과대평가했을 수 있습니다.

저희 연구팀은 최근 NP의 일종인 복합 부위 통증 증후군에서 PF-SCS를 지지하는 증거를 종합했으며, 13개 연구 모두 통증 강도 감소(30%에서 100% 범위)를 확인한 매우 유망한 효과를 발견했습니다. 그러나 13개 연구에는 총 62명의 환자만 포함되었으며, 무작위 대조 시험은 단 하나의 연구뿐이었습니다. 마찬가지로, 저희의 미발표 관찰 자료도 매우 유망합니다. 61명의 환자 중 PF-SCS 6개월 후 통증의 평균 감소는 0에서 10까지의 통증 수치 평가 척도에서 2.5점이었습니다. 그러나 이 연구들 중 어느 것도 완전히 맹검되지 않아 편향 위험이 높고 유망한 효과가 실제 치료 효과보다는 위약 효과 때문일 가능성이 있습니다..만성 통증 환자는 편안함, 수면/자세 독립성 및 기기 사용성으로 인해 비약물 옵션과 이질감 없는 자극에 대한 선호를 자주 표현합니다. 온타리오의 HTA 과정과 환자 경험 입력은 환자 보고 이점과 신경 조절(포함 PNS)에 대한 선호도를 반영하여 맹검 하에서 PF-SCS의 무작위 평가를 추가로 지지합니다.

PF-SCS의 중요한 특징은 PB-SCS를 테스트한 RCT에서 불가능했던 완전히 맹검된 RCT를 허용할 수 있는 잠재력입니다. 이는 통증 연구가 적절한 맹검 없이는 치료 효과를 과대평가하기 쉬우므로 결과 평가에서 편향을 줄이는 연구 관점에서 중요합니다.9 실제로 NP에 대한 SCS 효과를 테스트한 맹검 RCT는 하나만 발표되었습니다. 이 50명의 환자를 대상으로 한 교차 RCT에서 환자는 무작위 순서로 PF-SCS 3개월 기간 두 번과 위약 3개월 기간 두 번을 받았지만 자극기 설정을 하고 데이터를 수집한 시험 간호사는 맹검되지 않았습니다. 이 연구는 PF-SCS와 관련된 통증 장애 감소에 차이가 없음을 발견했지만 통증은 주요 결과로 평가되지 않았습니다. 저자들은 위약과 PF-SCS 기간 동안 동일한 장애 지수 감소라는 이 발견을 위약 효과의 증거로 해석하여 통증에 대한 PF-SCS 효과를 보인 이전 개방 연구가 실제 치료 효과를 반영하지 않았을 수 있음을 시사했습니다. 그러나 저희 그룹과 다른 연구자들은 이 연구의 방법론에 대해 우려를 제기했으며 이 연구는 중요한 측면에서 SCS 연구 설계 권장 사항을 준수하지 않았습니다. 주요 우려 사항은 치료 기간 사이에 세척 기간이 없어 치료 간 오염과 무효 결과로의 편향을 초래할 수 있다는 점과 치료 효과가 각 치료 기간 시작 시점의 기준선이 아닌 연구 시작 시점의 단일 기준선 측정치에 대해 계산되었다는 점입니다. 따라서 이전 치료 기간의 유익한 효과가 후속 변화 점수에 반영되어 후속 위약 치료 기간이 유익해 보이게 할 수 있으며, 이는 다시 연구 결과를 무효로 편향시킬 수 있습니다. 이전 시험의 단점을 직접 해결하기 위해 이 시험에서 저희는 난치성 NP에 대한 위약 대 활성 척수 자극(PAcStim) RCT, 즉 SCS 이식을 받을 90명의 환자를 대상으로 한 맹검, 다기관, 교차 RCT를 수행할 것입니다. 환자는 활성 자극(PF-SCS) 6주 후 2주 세척 및 위약(즉, 낮은 진폭) 자극 6주를 받거나 그 반대로 무작위 배정됩니다.