脊髓刺激治疗难治性疼痛随机对照试验：PAcStim RCT (PAcStim)

1. 背景与原理 1.1 临床负担与当前治疗的局限性 神经病理性疼痛（NP）是一种由影响体感神经系统的损伤或疾病引起的严重慢性疼痛。 其特征为烧灼感、射击样疼痛和异常性疼痛。) 全球NP患病率约为6-10%。 加拿大神经病理性疼痛患病率为1.9%至3.4%，意味着安大略省约有302,000至537,000人患有NP。 如此高的患病率令人担忧，因为NP与生活质量显著下降、睡眠问题、抑郁和焦虑的共病率高，以及对个人和社会的高昂经济成本相关。 当前NP的药物治疗，包括抗惊厥药、抗抑郁药和阿片类药物，成功率较低（25%），且大多数患者会出现不良副作用3，导致许多患者无法获得有效治疗。 非药物和介入治疗为管理NP提供了额外方法，包括脊髓刺激、周围神经刺激、背根神经节刺激、鞘内药物输注系统、交感神经阻滞、射频消融、硬膜外类固醇注射和化学神经松解术，但许多患者对现有NP疗法仍无效。

1.2 脊髓刺激（SCS）的作用机制 脊髓刺激（SCS）通过电刺激背柱纤维调节疼痛信号，干扰伤害性信号向大脑的传递。 神经调节方法如SCS通常对治疗慢性难治性NP综合征有效，但长期益处对某些患者有限。 有证据支持SCS在糖尿病性NP中的益处，及其对于有既往背部手术失败综合征（FBSS）病史患者优于重复手术，且SCS的成本效益也支持其使用。

1.3 基于感觉异常与无感觉异常的脊髓刺激 现代SCS使用置于背柱上的硬膜外导线，编程为基于感觉异常（PB-SCS，通常低于80 Hz）或无感觉异常（PF-SCS）模式（500-10,000 Hz高频）。

基于感觉异常的SCS（PB-SCS），刺激频率低于80 Hz，已广泛用于治疗伴有或不伴有轴性疼痛的肢体NP，平均疼痛强度降低60%。8 然而，PB-SCS存在局限性，包括高达40%的患者报告植入一年后获益减弱，10%至15%患者经历疼痛性或不适感异常。9 最近无感觉异常SCS（PF-SCS）模式（使用高刺激频率500-10,000 Hz）的可用性和使用增加，可能是治疗NP更有效的工具。 PF-SCS相对于PB-SCS具有多项优势。 PF-SCS刺激神经系统内的镇痛通路，而不刺激负责感觉异常的纤维（即无刺痛感），使其对患者更耐受。 PF-SCS可能比PB-SCS更有效，后者仅通过感觉异常掩盖疼痛信号。 在关键的SENZA-RCT中，HF10在3个月时显示出优于传统低频SCS的应答率（背部疼痛：84.5% vs 43.8%；腿部疼痛：83.1% vs 55.5%），并在12-24个月保持优势，HF10接受者未报告感觉异常。

SENZA项目的生活质量分析显示，在12个月时，HF10比传统SCS带来更大改善（氧饱和度指数（ODI）、睡眠质量、整体功能、临床医生对变化的印象）。 最后，由于PF-SCS不可感知，它不易产生习惯化，可能具有更持久的效果。

OHTA评估显示，PF-SCS和PB-SCS均有效，但有迹象表明PF-SCS可能更有效。 OHTA报告总结，周围神经刺激治疗慢性神经病理性疼痛可能将疼痛降低2.5-4点（0-10分制），在50-70%患者中实现≥50%疼痛缓解，改善生活质量（EQ-5D、SF-36），患者满意度超过80%，通常安全且严重不良事件率低，在安大略省可能具有成本效益（ICER 30,000-50,000加元/QALY），尽管证据仍有限，需要高质量盲法试验。 （然而这些可能都高估了效果，因为盲法不可能实现。

我们的研究小组最近综合了支持PF-SCS用于复杂区域疼痛综合征（一种NP）的证据，发现了非常令人鼓舞的效果，所有13项研究均识别出疼痛强度降低（范围30%至100%）。 然而，这13项研究仅包括62名患者，且只有一项研究是随机对照试验。 同样，我们自己未发表的观察数据也非常有希望。 在61名患者中，PF-SCS治疗6个月后，疼痛平均降低2.5点（0至10分数字评分量表）。 然而，这些研究均未完全盲法，导致高偏倚风险，且令人鼓舞的效果可能源于安慰剂效应而非真实治疗效果。慢性疼痛患者常因舒适度、睡眠/姿势独立性和设备可用性而表达对非药物选择和无感觉异常刺激的偏好。 安大略省的HTA流程和患者体验输入呼应了患者报告的积极益处和对神经调节（包括PNS）的偏好，进一步支持在盲法下对PF-SCS进行随机评估。

PF-SCS的一个重要特点是可能允许完全盲法的RCT，这在测试PB-SCS的RCT中不可能实现。 从研究角度，这对于减少结果评估中的偏倚很重要，9因为疼痛研究在没有适当盲法时容易高估治疗效果。事实上，仅有一项测试SCS对NP效果的盲法RCT已发表。 在这项50名患者的交叉RCT中，患者随机接受两个3个月的PF-SCS和两个3个月的安慰剂治疗，但设置刺激器参数和收集数据的试验护士未盲。 研究发现PF-SCS在减轻疼痛相关残疾方面无差异，但疼痛未作为主要结局评估。 作者将安慰剂和PF-SCS期间残疾指数同等下降的结果解释为安慰剂效应的证据，表明先前显示PF-SCS对疼痛有效的开放标签研究可能未反映真实治疗效果。 然而，我们小组和其他人对此研究的方法学提出了担忧，且该研究未在重要方面遵循SCS研究设计的建议。 主要担忧包括治疗期间无洗脱期，可能导致治疗间污染并使结果偏向零效应，且治疗效果计算基于研究开始时的单一基线测量，而非每个治疗期开始时的基线。 因此，先前治疗期的任何有益效应可能反映在后续变化分数中，可能使后续安慰剂治疗期显得有益，再次使研究结果偏向零效应。 为直接解决先前试验的不足，在本试验中，我们将进行一项安慰剂与主动脊髓刺激（PAcStim）RCT，针对难治性NP，一项盲法、多中心、交叉RCT，纳入90名将接受SCS植入的患者。 患者将随机分配接受6周主动刺激（PF-SCS），随后2周洗脱和6周安慰剂（即低振幅）刺激，或反之。