Essai contrôlé randomisé de stimulation médullaire pour la douleur réfractaire : l'essai PAcStim (PAcStim)

1. Contexte et justification 1.1 Charge clinique et limites des soins actuels La douleur neuropathique (NP) est une forme sévère de douleur chronique causée par des lésions ou des maladies affectant le système nerveux somatosensoriel. Elle se caractérise par des douleurs brûlantes, fulgurantes et de l'allodynie.) La prévalence mondiale de la NP est d'environ 6 à 10 %. La prévalence canadienne de la douleur neuropathique est de 1,9 % à 3,4 %, ce qui signifie qu'environ 302 000 à 537 000 Ontariens souffrent de NP. Cette prévalence élevée est préoccupante car la NP est associée à des diminutions substantielles de la qualité de vie, à des taux élevés de comorbidité avec des problèmes de sommeil, de dépression et d'anxiété, et à des coûts économiques élevés pour l'individu et la société. Les traitements pharmacologiques actuels pour la NP, y compris les anticonvulsivants, les antidépresseurs et les opioïdes, ont un faible taux de succès (25 %) et la plupart des patients subissent des effets indésirables3, laissant de nombreux patients sans traitement efficace. Les traitements non pharmacologiques et interventionnels offrent des approches supplémentaires pour gérer la NP, y compris la stimulation médullaire, la stimulation nerveuse périphérique, la stimulation du ganglion de la racine dorsale, les systèmes d'administration intrathécale de médicaments, les blocs nerveux sympathiques, l'ablation par radiofréquence, les injections épidurales de stéroïdes et la neurolyse chimique, mais de nombreux patients restent réfractaires aux thérapies disponibles pour la NP.

1.2 Mécanisme d'action de la stimulation médullaire (SCS) La stimulation médullaire (SCS) module la signalisation de la douleur via la stimulation électrique des fibres des colonnes dorsales, interférant avec la transmission des signaux nociceptifs au cerveau. Les approches de neuromodulation telles que la SCS sont souvent efficaces pour traiter les syndromes de NP chronique réfractaire, mais les bénéfices à long terme sont limités chez certains patients. Il existe des preuves soutenant les bénéfices de la SCS dans la NP diabétique et sa supériorité par rapport à la chirurgie répétée pour les patients ayant des antécédents de syndrome d'échec de chirurgie lombaire antérieure (FBSS), et les rapports coût-bénéfice de la SCS soutiennent également son utilisation.

1.3 Stimulation médullaire basée sur les paresthésies vs sans paresthésies La SCS moderne utilise des électrodes épidurales positionnées sur les colonnes dorsales, programmées soit en modes basés sur les paresthésies (PB-SCS) typiquement en dessous de 80 Hz, soit en modes sans paresthésies (PF-SCS) (haute fréquence 500-10 000 Hz).

La SCS basée sur les paresthésies (PB-SCS), avec des fréquences de stimulation inférieures à 80 Hz, a été largement utilisée pour traiter la NP dans les membres avec ou sans douleur axiale, avec une réduction moyenne de l'intensité de la douleur de 60 %.8 Cependant, la PB-SCS souffre de limites, notamment jusqu'à 40 % des patients signalant une atténuation du bénéfice un an après l'implantation et 10 % à 15 % éprouvant des paresthésies douloureuses ou inconfortables.9 L'augmentation récente de la disponibilité et de l'utilisation des modes de SCS sans paresthésies (PF-SCS) qui utilisent des fréquences de stimulation élevées (500-10 000 Hz) sont des outils potentiellement plus efficaces pour traiter la NP. La PF-SCS présente plusieurs avantages par rapport à la PB-SCS. La PF-SCS stimule les voies analgésiques au sein du système nerveux sans stimuler les fibres responsables des paresthésies (c'est-à-dire sans picotements), la rendant plus tolérable pour les patients. La PF-SCS est probablement plus efficace que la PB-SCS, qui masque simplement les signaux de douleur avec des paresthésies. Dans l'essai pivot SENZA-RCT, HF10 a démontré des taux de répondeurs supérieurs par rapport à la SCS traditionnelle à basse fréquence à 3 mois (douleur dorsale : 84,5 % vs 43,8 % ; douleur à la jambe : 83,1 % vs 55,5 %) et a maintenu sa supériorité jusqu'à 12-24 mois, sans paresthésies signalées chez les receveurs de HF10.

Les analyses de qualité de vie du programme SENZA montrent de plus grandes améliorations (Indice de Désaturation en Oxygène (ODI), qualité du sommeil, fonctionnement global, impression du clinicien sur le changement) avec HF10 qu'avec la SCS conventionnelle à 12 mois. Enfin, parce que la PF-SCS est imperceptible, elle est moins sujette à l'habituation et peut avoir des effets plus durables.

L'évaluation OHTA montre que la PF-SCS et la PB-SCS sont toutes deux efficaces, avec certaines indications que la PF-SCS pourrait être plus efficace. Le rapport OHTA conclut que la stimulation nerveuse périphérique pour la douleur neuropathique chronique réduit probablement la douleur de 2,5 à 4 points sur une échelle de 0 à 10, atteint un soulagement de la douleur ≥50 % chez 50 à 70 % des patients, améliore la qualité de vie (EQ-5D, SF-36), génère plus de 80 % de satisfaction des patients, est généralement sûre avec de faibles taux d'événements indésirables graves, et peut être rentable en Ontario (ICER 30 000-50 000 $/QALY), bien que les preuves restent limitées et que des essais en aveugle de haute qualité soient nécessaires. (Cependant, ceux-ci peuvent tous surestimer les effets car l'aveugle n'était pas possible.

Notre groupe de recherche a récemment synthétisé des preuves soutenant la PF-SCS dans le syndrome douloureux régional complexe, un type de NP, et a trouvé des effets très prometteurs, avec les 13 études identifiant une réduction de l'intensité de la douleur (allant de 30 % à 100 %). Cependant, les 13 études n'incluaient que 62 patients au total, et une seule étude était un essai contrôlé randomisé. De même, nos propres données observationnelles non publiées sont très prometteuses. Parmi 61 patients, la diminution moyenne de la douleur après 6 mois de PF-SCS était de 2,5 points sur une échelle d'évaluation numérique de la douleur de 0 à 10. Cependant, aucune de ces études n'était entièrement en aveugle, conduisant à un risque élevé de biais et à la possibilité que les effets prometteurs soient dus à des effets placebo plutôt qu'à de vrais effets thérapeutiques.. Les patients souffrant de douleur chronique expriment fréquemment des préférences pour des options non médicamenteuses et une stimulation sans paresthésies en raison du confort, de l'indépendance vis-à-vis de la position/du sommeil et de la facilité d'utilisation de l'appareil. Les processus HTA et les retours d'expérience des patients en Ontario ont fait écho aux bénéfices positifs rapportés par les patients et aux préférences pour la neuromodulation (y compris PNS), soutenant davantage l'évaluation randomisée de la PF-SCS sous aveugle.

Une caractéristique importante de la PF-SCS est la possibilité de permettre un ECR entièrement en aveugle, ce qui n'était pas possible dans les ECR testant la PB-SCS. C'est important d'un point de vue recherche pour réduire le biais dans l'évaluation des résultats,9 car la recherche sur la douleur est sujette à une surestimation des effets thérapeutiques sans un bon aveugle. En effet, un seul ECR en aveugle testant l'effet de la SCS sur la NP a été publié. Dans cet ECR croisé de 50 patients, les patients ont reçu deux périodes de 3 mois de PF-SCS et deux périodes de 3 mois de placebo dans un ordre aléatoire, mais l'infirmière de l'essai qui réglait les paramètres du stimulateur et collectait les données n'était pas en aveugle. L'étude n'a trouvé aucune différence dans la réduction de l'incapacité associée à la douleur avec la PF-SCS, mais la douleur n'a pas été évaluée comme critère principal. Les auteurs ont interprété cette constatation d'une diminution égale de l'indice d'incapacité pendant les périodes de placebo et de PF-SCS comme une preuve de l'effet placebo, suggérant que les études ouvertes précédentes montrant un effet de la PF-SCS sur la douleur pourraient ne pas avoir reflété de vrais effets thérapeutiques. Cependant, notre groupe et d'autres ont soulevé des préoccupations concernant la méthodologie de cette étude et l'étude n'a pas respecté les recommandations pour la conception d'études sur la SCS de manière importante. Les préoccupations principales sont qu'il n'y avait pas de période de washout entre les périodes de traitement, ce qui pourrait conduire à une contamination entre les traitements et biaiser les résultats vers le nul, et que l'effet des traitements a été calculé par rapport à une seule mesure de base prise au début de l'étude plutôt qu'à une mesure de base prise au début de chaque période de traitement. Ainsi, tout effet bénéfique des périodes de traitement précédentes pourrait être reflété dans les scores de changement ultérieurs, rendant potentiellement les périodes de traitement placebo ultérieures bénéfiques, biaisant à nouveau le résultat de l'étude vers le nul. Pour remédier directement aux lacunes de l'essai précédent, dans cet essai, nous mènerons un ECR Placebo contre Stimulation Médullaire Active (PAcStim) pour la NP réfractaire, un ECR croisé, multicentrique, en aveugle chez 90 patients qui recevront une implantation de SCS. Les patients seront répartis au hasard pour recevoir 6 semaines de stimulation active (PF-SCS) suivies de 2 semaines de washout et 6 semaines de stimulation placebo (c'est-à-dire à faible amplitude), ou vice-versa.